虽然在1920年大选时失败了，但罗斯福作为政治新星的光芒却未曾削减。在大选中，他展现出的智慧、干练、胸怀宽广，给很多人都留下了深刻的印象。
这个时候，很多人都认为，似乎没有什么能够阻挡得住这个39岁的年轻人，迈上政治峰巅的脚步。然而，一个无情的灾难还是降临到罗斯福的身上，并险些击垮了这个年轻人的政治前途。
1921年8月，罗斯福带着全家在坎波贝洛岛休假，在扑灭了一场森林大火之后，罗斯福跳进了冰冷的海水里洗澡，之后他又徒步回家，并穿着湿裤子翻阅邮件。
当天晚上上床睡觉时，罗斯福发觉阵阵发冷，两天后他的双腿不能动弹了。罗斯福先是被诊断为暂时性瘫痪，后来又被确诊为精髓灰质炎，即人们常说的小儿麻痹症。
小儿麻痹症有轻有重，罗斯福无疑属重的那一种，当时他的两腿完全瘫痪，并伴有向上蔓延的症状，膀胱和直肠括约肌也一度瘫痪，必须插导管。有时剧痛放射到全身，体温变化不定。
除了身体的痛苦之外，自己可能会终生残疾，并由此对自己远大政治抱负的影响，也困扰着虚弱的罗斯福。
但罗斯福的意志非常坚强，他很快从消极中走了出来，隐忍着肉体和精神上的极大痛苦，他几乎每天都在接受一个又一个的治疗措施。他先是学会操纵轮椅，接着他可以带着夹板站立，并能在拐杖的帮助下进行短距离的行走。
身体残疾之后，罗斯福将来去干什么，这倒是个非常现实的问题。很早以前，母亲就反对罗斯福从政，她希望儿子像他父亲一样做个绅士。罗斯福患病之后，她更是主张让罗斯福过安逸的田园生活。
罗斯福自然不甘心于宁静生活，他认为自己身体不便之后，做其他事情可能会遇到麻烦，但从政是可以的。不仅如此，身体疾病还给罗斯福带来了一些积极的影响，这主要表现在性格方面。在此之前，罗斯福热情奔放，年轻有为，这也造成了他的傲慢，他常常有扬起脑袋通过夹鼻眼镜看人的习惯，这更加强化了他傲慢的形象。
尽管当时他也意识到傲慢形象会对自己从政有不好的影响，他也试图改变这一形象，但一直没有取得太大效果。患病之后，像很多身体不便的人一样，罗斯福变得格外敏感，他开始注意别人的感受，傲慢的习惯也改变了，所以有人说“这次疾病是对罗斯福一次脱胎换骨式的再洗礼”。
身体不便重返政坛，罗斯福注定要克服一些常人难以想象的困难。事情都有两面性，他克服困难的那种精神，自然也很容易打动周围的人。
1924年在纽约州麦迪逊广场花园召开的民主党全国代表大会上，罗斯福在17岁儿子詹姆斯的搀扶下，撑着丁字形拐杖，缓缓地顺着后面的斜坡走上了讲台。
顿时，吵闹的大厅里内一片寂静，罗斯福把拐杖递给儿子后，用双手紧紧地抓住放讲稿的小台架，开始了他自患病以来第一次重要的演说。罗斯福的这次演说非常成功，甚至可以用无懈可击来形容。
不过，后来罗斯福支持的史密斯也没有能够赢得提名，经过100轮投票之后，最后党内达成妥协，选择了戴维斯作为候选人。
虽然因为民主党党内出现分裂，最后民主党还是输掉了大选，但经过疾病打击之后的罗斯福，却在这次大选中，重新确立了自己依然是一名活跃政治家的形象。