1981年1月20日，里根开始了自己的第一个总统任期。但就在他任总统不久之后，就遇到了一次暗杀。
3月22日下午，里根从华盛顿希尔顿酒店出来的时候，一个叫约翰·辛克雷的25岁年轻人向里根连开了6枪。其中一颗子弹从左侧进入了里根的身体，打断了里根的第七根肋骨，打穿了左肺，距离里根的心脏只有一英寸。
剩下的五颗子弹，一颗打中了里根的秘书，造成他瘫痪；一颗打中了警察；一颗打中了一个便衣保镖；另外两颗子弹没有打中人。
里根随后被送进了医院，看到里根伤痕累累的左肺，医生说只要再晚5分钟，里根可能就丧命了。此时，已经70岁高龄的里根，仍然可以在手术前和医生开点小玩笑：“我忘记躲了。”
更令人惊奇的是，老年人身体康复一般都比较慢，但在遭到枪击的12天后，里根就基本康复了，并再次回到白宫。
里根的危险过去了，刺客辛克雷的麻烦来了，因为他在行刺不久就被抓住了。但大家都很奇怪，这个年轻人为何要刺杀刚刚担任了2个月总统的里根呢？
其实，辛克雷之所以暗杀里根，并不是因为仇恨里根，而是因为一个近乎荒唐的目的。当时辛克雷非常喜欢《出租车司机》这部电影，电影里的男主角是个孤僻的出租车司机，他为了一个妓女而去杀人。
辛克雷不仅非常喜欢这部电影，还非常喜欢电影中饰演那名妓女的演员朱迪·福斯特。在行刺前，辛克雷还给福斯特写了情书，声言自己去暗杀里根总统，目的是为了引起福斯特的注意。
审判辛克雷时，陪审团的争议特别大，争议的焦点就是辛克雷是否有精神问题。最后，陪审团以辛克雷神志不清为由，宣判他无罪，并把他送到了华盛顿一家精神病院。
在陪审团作出判决之后，辛克雷表示自己的这次暗杀行动，将是“历史上最伟大的一次求爱行动”。
暗杀造成的伤痛很快就过去了，但美国国内的问题，却让里根总统头疼起来。其中，最为严重的还是经济问题。
当时，美国经济面临两位数的通货膨胀，这将使得美国经济计划相当难以预料；20%的银行利率，这使得大多数人难以抵押贷款；此外，还有近800万人处于失业状态，劳工的平均时薪比起5年前下降了5%，国债则将近1万亿元。
为了解决国内严重的经济问题，里根采纳了供应经济学理论。这个理论的大意就是，减少税收以刺激储蓄和投资，进而让资金流入工厂，更新设备，扩大生产。企业生产提高了，就可以增加就业机会，增加员工收入，从而最后使税收收入增加，以平衡财政预算。
里根采取的经济政策还是取得了不错成效的，他上任之初通货膨胀率一度超过13%，到了1986年降低到2%，此后稳定在4%～5%之间。
在解决就业问题方面，里根政府也取得了一些成效，上任之初的失业率为7.5%，不久之后曾经一度上升到10.8%。但等到里根离任时，失业率降为5.3%。
失业、通胀虽然得到控制，但财政赤字却没有解决好。里根上台当年，国家债务达到了1万亿美元，每年偿还这笔债务的利息就达到1500亿美元，这笔支出也成为美国财政预算中，仅次于福利支出、国防支出之后的第三大支出。
尽管里根总统也曾进行过一些大刀阔斧的财政改革，让企业承担更多的税收，并削减了近450亿美元的开支，但这些方面的改革，根本无法抵消政府在其他方面增加的开支，尤其是国防方面。所以当里根离任时，他不无遗憾地说，他最后悔的是没有能够兑现1980年竞选时平衡预算的承诺。
里根政府在经济领域的举措，可以说是毁誉参半，但作为一个演员出身的总统，里根在控制通货膨胀和提高失业率方面取得的成绩也确实可圈可点，后来人们也把里根以“供应学派”作为经济学理论基础的一些经济思想，统称为“里根经济学”。