在政治倾向上，年轻时的哈里森更支持杰斐逊的民主思想，但在杰斐逊和亚当斯进行的总统选举中，哈里森并没有明确地表示出自己的政治倾向，而是选择了中立。
1798年，哈里森被亚当斯总统任命为西部地区部长，每个月1200美元的收入，这让年轻的哈里森非常满意。
1800年，亚当斯总统又任命哈里森为印第安纳州州长。此后接任的杰斐逊总统，也选择哈里森担任这个职位。这样一来，哈里森就做了12年的印第安纳地区州长。
然而，这个州长并不是那么好做的。虽然哈里森采取了很多措施，但这里到处都是印第安人，孤立的白人聚居地经常受到印第安人的攻击。
对于印第安人的进攻，最好的应对措施就是给予军事还击。但哈里森手里却没有多少军队，直到1811年，哈里森才从华盛顿方面得到授权，他迅速组织了一支由300名正规军和650名民兵组成的军队，准备和印度安人作战。
这支军队的人数并不多，但凭借着优良的武器装备和哈里森这个优秀的指挥官，加之并不是所有印第安人都加入到反对白人之列，所以哈里森的这支不到一千人的军队，对参与反对白人的印第安人军队还是构成了巨大的威胁。
当时，哈里森的主要对手是库特姆塞和“预言者”率领的印第安人联盟军队。1811年11月初的一个凌晨，当哈里森的这支部队还在蒂皮卡诺河附近的军营中熟睡时，650名印第安人突然袭击了哈里森的部队。
在古今中外的诸多名将中，夜里遭遇突袭已经不新鲜了，但能够在遭遇突袭的情况下稳住战局，甚至扭转战局，这样的名将无疑是非常少的，而哈里森就是这种非常少的名将之一。
看到印第安人突然袭击了自己的营地，哈里森迅速集合了部队，和印第安人展开激战。最后，哈里森一方用了近2个小时的时间，以损失二百多人的代价，击毙了大约二百多名印第安人，并击退了印第安人的进攻。这就是著名的“蒂皮卡诺之役”。
蒂皮卡诺之役后，哈里森乘胜追击，攻下了“预言者”镇，并把该镇烧毁。哈里森的疯狂进攻，让印第安人的士气迅速瓦解，哈里森也因此赢来了“蒂皮卡诺英雄”“老蒂皮卡诺”等称号。
1812年英美战争期间，印第安人联合英军进攻印第安纳州，哈里森被任命为准将，指挥对英印军队作战。
在接到进攻底特律的命令之后，哈里森和他的部队却被困在了俄亥俄西北地区的一片沼泽地带。直到1813年9月，奥利弗中尉在伊利湖取得胜利后，哈里森从湖上把军队运到普特因湾，夺取了底特律。
最让哈里森骄傲的战役是泰晤士之战。在该战中，哈里森击溃了1700名英国和印第安人军队，击毙了印第安人首领库特姆塞。泰晤士之战胜利后，西北地区开始走向安定，而哈里森也成了“民族英雄”。
战争结束了，哈里森的军人生涯也随之结束了。当时，他因为和陆军部长不和，1814年5月，哈里森正式辞去了军中的职务。
和另一位战争英雄安德鲁·杰克逊一样，离开军职之后的哈里森开始转向政治，他将在政治领域一展身手。离开军职之后，哈里森历任美国国会众议员、俄亥俄州参议员、美国国会参议员、驻哥伦比亚公使。
1836年总统大选时，辉格党提名哈里森为总统候选人，因为辉格党此时还不能和民主党相抗衡，威望很高的杰克逊总统又支持范布伦，所以哈里森最终败给了范布伦。
四年之后1840年大选中，当时辉格党内和哈里森争夺总统候选人的有亨利·克莱和温菲尔德·斯科特。在辉格党大会上，克莱的票数超过了哈里森，哈里森屈居第二。但幸运的是，这个克莱是个出了名的共济会成员，辉格党内的反共济会力量都反对克莱成为总统候选人。经过几轮投票，哈里森终于击败克莱，成为辉格党的总统候选人。
这次大选中，哈里森的竞选对手是现任总统范布伦。因为受1837年经济大恐慌的影响，范布伦的支持率非常低。关键时刻，已经进入暮年的老英雄、老总统安德鲁·杰克逊站了出来，他四处游说，希望帮自己挑选的接班人范布伦一把。
但具有讽刺意味的是，民众对昔日的民族英雄并不买账，杰克逊游说的田纳西州，和范布伦家乡所在的纽约州，都没有支持范布伦。最后，哈里森以234票对60票的绝对优势，赢得了总统大选。