时势造英雄。每个人要想成为英雄，都需要一个属于自己的时势，属于格兰特的时势就是南北战争。
但当南北战争爆发时，格兰特的条件却不是很有利。当初他离开军队时只是一个上尉，而且表现平平。现在他离开部队已经有五六年了，而且已快40岁了。
对于这样一个名不见经传的退伍老兵，联邦军队的兴趣并不大，所以格兰特提出要求返回军队之后，却没有收到任何回信。没有回信实际上是一种变相拒绝，格兰特的从军之路似乎是要就此断绝了，格兰特也打算放弃了。
但就这个时候，格兰特的妻子朱莉娅突然非常坚决地支持格兰特去从军，这是因为朱莉娅认为格兰特并不适合经商和做生意，让他进入军队也许可以出人头地。于是，在朱莉娅不厌其烦的劝说下，格兰特同意了。
因为不能重返军职，格兰特起初只能先帮助州政府做征集志愿兵的工作。后来，州长见格兰特在征兵工作中很有组织能力，便让他到一个不好管理的营去当营长。
历史总是充满了有趣的变数。如果格兰特当初顺利返回部队，从上尉干起，不知道何时才能自己带一个营。没有想到做了一些征兵工作，居然很快成为了一名营长，这对于格兰特来说无疑是一个非常好的机会。
成为营长之后，格兰特立即采取措施加强纪律性，很快把这个营整治得有条不紊。随后，格兰特被州长任命为伊利诺伊州志愿军第21团的上校指挥官。格兰特再一次把这个团治理的面貌一新，并很快奉命开赴前线。
南北战争似乎注定了是让格兰特扬名的战争，1861年时，格兰特连军职身份都没有，但到了1861年的9月，格兰特已经破格被提拔为准将。格兰特的这种快速升迁，既是因为他确实有出色的军事组织才能，也是因为他有一定运气，因为当时军队人数不断增加，军官的数量也在增加。
成为一名准将后，格兰特拥有了一支属于自己的军队，他将利用这支军队建立自己不朽的军事业绩。
1862年1月27日，林肯总统发布向南军发起总攻的命令，格兰特率领17000大军在炮舰配合下，沿着田纳西河挺进。到了2月6日，格兰特的部队已经攻下田纳西河上的亨利要塞，几天后又包围了孔伯兰河上的唐纳尔逊要塞。
当时，唐纳尔逊要塞内的叛军兵力雄厚，所以格兰特部队的进攻极其艰难。格兰特率领联邦部队，冒着敌人的炮火连续不停地发起猛攻，南军招架不住，要求停火，并派出代表来谈判投降。
格兰特向守军提出了那个非常著名的通牒：“除了立即无条件投降，其他一切条件均不接受。”因为这个通牒，格兰特还赢得了“无条件投降的格兰特”的美名。
到了2月16日，守军被迫投降，一万四千多名南军当了战俘。自开战以来，联邦军在战场上屡屡失利，唐纳尔逊战役算是联邦军所赢得的第一次大捷。
收到唐纳尔逊战役胜利的消息后，为战事非常苦恼的林肯总统非常高兴，他立即提拔格兰特为少将。当然，经过此次战役，格兰特收获的不仅仅是晋升，还有荣誉，这个时候他已经在全国范围内声名鹊起。
1863年年初，格兰特负责了对维克斯堡的围攻作战，这是一场和葛底斯堡战役一并成为了南北战争中最重要战役的战役，这也是格兰特一生最为重要的一次战役。
维克斯堡小城位于密西西比河中游，大河在此处变得很狭窄，在战前这里就是整条河上的交通运输的总转站和中心，其战略意义极为重大。控制了维克斯堡，也就等于控制了整条密西西比的交通控制权。
正是因为战略意义重大，南方守军对维克斯堡也非常重视，这无疑给北军攻克维克斯堡增加了难度。
格兰特的作战方案是先打退维克斯堡的外围援军，然后再开始围攻。围攻时，格兰特命人在维克斯堡外挖了两条围攻线，即内对垒线和外对垒线。在包围完成之后，又实施粮食禁运，力图困死守军。
同时，在密西西比河上，在格兰特的要求下，海军的大批铁甲舰也奉命断绝了维克斯堡的水上联系。