宋徽宗政和年间，打虎英雄武松来到山东清河县，遇上了哥哥武大和嫂嫂潘金莲。潘金莲长得非常美丽，自幼在王招宣府里学习读书写字、弹唱女工，后来被卖到张大户家；张大户想要长期占有她，便将她嫁给了既丑陋又窝囊的武大。遇到武松之后，潘金莲对他萌生爱意，但武松严辞拒绝，搬离了清河。
一天，金莲遇到了本地一个财主，叫西门庆。他原来是个生药铺老板，从小是个浮浪子弟，拳棒赌博一类的事情无不精通，因为头脑灵活、善于经营，渐渐发了财；又在县衙里管些公事，交通官吏，很有势力，人称“西门大官人”。
西门庆贪淫好色，他死了娘子以后，娶吴月娘为继室，收了一个名妓李娇儿为妾，还和他一群狐朋狗友，所谓“结义十兄弟”一起整日流连妓院，寻欢作乐。与潘金莲一遇，两人都有了偷情的心思，在金莲邻居王婆的撮合下，开始私会偷欢。由于被武大发现，两人索性合谋毒死了武大，并买通验尸的人将罪行遮掩过去。从此，西门庆和潘金莲更加放肆起来。这期间，西门庆又相继娶了富孀孟玉楼、丫头孙雪娥为第三、第四房小妾，并将女儿嫁给了与朝廷权臣有亲的陈敬济。
不久，听说武松即将回来，西门庆等人为防罪行暴露，匆忙将潘金莲娶进家门，做了第五妾。但武松仍然查出了真相，要找西门庆报仇，却被西门庆贿赂官府，刺配孟州。
新婚不久，西门庆便移情别恋，先收用了金莲的丫环春梅，又在妓院包了个妓女。潘金莲耐不住寂寞，与琴童私通。这时，西门庆又遇上了结义兄弟、隔壁花子虚家的夫人李瓶儿。李瓶儿不仅白净漂亮，而且有不少财产，西门庆有心要图谋她，不久便与她约会，并设计害死了花子虚，纳李瓶儿为第六房小妾。
财产越来越多的西门庆并不满足于此，他上下打点，巴结权贵，做了宰相蔡京的干儿子，以官府为靠山，从此更加有权有势，升任山东理刑千户。
尽管西门庆妻妾成群，但李瓶儿嫁来以后生下一子，取名官哥，很受西门庆宠幸。潘金莲心怀不满，处心积虑要加害她们母子，她用一只驯好的狮子猫将官哥吓死，李瓶儿也因悲气交集引发旧病，与世长辞。悲伤了一段时间的西门庆很快故态复萌，为霸占家人来旺媳妇宋蕙莲，他设圈套冤枉来旺偷盗；看上伙计韩道国的老婆六儿，与她通奸；在妓女郑爱月儿的怂恿下，又和王招宣家的林太太打得火热；甚至在为瓶儿守灵时，他还占有了官哥的奶妈如意儿……
在朝中权贵的庇护下，西门庆仗着自己财大气粗，多行不义。一次，西门庆向一名梵僧求得房术之药。有一晚他从王六儿家回来，到潘金莲房中睡觉，欲火熏心的潘金莲趁他昏睡时给他服用了过量的梵僧药，致使他流血不止，暴病身亡。恰在他临死时，吴月娘产下了一个遗腹子，取名叫孝哥。
西门庆一死，整个家里树倒猢狲散。家奴纷纷拐财背主不说，妻妾们也各寻去路。李娇儿重回妓院；孟玉楼嫁给李衙内；孙雪娥因与来旺私奔被抓，辗转沦人酒家为娼。潘金莲与女婿陈敬济早有私情，西门庆死后，两个更加肆无忌惮，又拉上了春梅，经常三个人狼狈为奸。直到金莲怀孕打胎，吴月娘才发觉此事，她将春梅卖出去，又让王婆带走了潘金莲。
在王婆家，潘金莲又勾搭上了王婆的儿子王潮。陈敬济不忘旧情，到王婆家与她议价。就在他回京筹银两的时候，武松遇赦，回到了清河。为了给哥哥报仇，武松假装要娶金莲为妻，借机逼金莲和王婆交代了杀害武大的实情，将她二人杀死祭了兄长。
陈敬济回来以后不见潘金莲，又想打孟玉楼的主意，被孟玉楼和李衙内设计捉拿入狱。出狱之后，家中钱财挥霍殆尽，他逼死了妻子，自己也沦为乞丐。尽管有父亲的老朋友接济，但他没有能力自立，只好出家当了道士；做道士他也不安分守己，因为嫖妓被告官。
没想到，审问他的周守备正是春梅的丈夫。春梅被卖给周守备以后，生下一子金哥，被扶为正室，备受宠爱。见到陈敬济，春梅旧情难忘，谎称敬济是她表弟，将他招入周府，还替他取了妻子。
周守备升官出征。陈敬济一面与春梅重续旧欢，一面又与王六儿的女儿韩爱姐幽会，终于有一次与春梅苟且之后被人杀死。韩爱姐对敬济却情有独钟，自愿为他守寡，最后割发毁目，出家为尼。周守备作战时阵亡，春梅在家与一名家人的儿子勾搭成奸，日夜纵欲无度，终因痨症而死。
西门庆一家只剩下吴月娘带着孝哥，她想去济南投奔西门庆从前的结义兄弟之一云离守。途经永福寺，吴月娘当年曾许下老僧普静，将孝哥化给他做徒弟，这次果然遇到了。月娘本不愿实践诺言，当夜却梦见孝哥被云离守砍死。由普静和尚点化，才知道孝哥正是西门庆托生的，要做和尚以赎前愆而修后果。月娘痛哭一场，与孝哥告别，普静和尚给他取法号“明悟”。
吴月娘回到家中，将西门庆生前的心腹小厮玳安改名为西门安，继承了这份破败的家业，人称“西门小员外”，供养月娘以70高龄善终。
《金瓶梅》对中国小说发展的重大贡献应给予充分估计。郑振铎在《插图本中国文学史》中说：“《金瓶梅》的出现，可谓中国小说发展的一个高峰。在文学的成就上说来，《金瓶梅》实较《水浒传》、《西游记》、《封神传》尤为伟大。《西游记》、《封神榜》，只是中世纪的遗物，机构事实，全是中世纪的，不过思想及描写较为新颖些而已。《水浒传》也不是严格的近代的作品，其中的英雄们也多半不是近代式（也简直可以说是超人式）。只有《金瓶梅》却彻头彻尾是一部近代期的产品。不论其思想、其事实，以及描写方法，全都是近代的。在始终未尽超脱过古旧的中世传奇式的许多小说中，《金瓶梅》实在是一部可诧异的伟大的写实小说。它不是一部传奇，实是一部名不愧实的最合乎现代意义的小说。它不写神与魔的争斗，不写英雄的历险，也不写武士的出身，像《西游记》、《水浒传》、《封神榜》诸作。它写的乃是在宋、元话本里曾经略略的昙花一现过的真实民间社会的日常的故事。宋、元话本像《错斩崔宁》、《冯玉梅团圆》等等尚带有不少传奇的成分在内。《金瓶梅》则将这些‘传奇’成分完全驱出书本之外，她是一部纯粹写实主义的小说。”
从中国古典小说的发展史看，《金瓶梅》的诞生有着重要的意义。在它以前出现的著名长篇小说，如《三国演义》、《水浒传》、《西游记》等，其中涉及的人物和故事，都经过长期的民间流传阶段，都是作家在民间传说故事的基础上，进行加工和提炼的产物。而《金瓶梅》在中国文学史上，则是第一部完全由文人独立创作的长篇小说。从此以后，中国小说创作逐渐摆脱了宋元以来根据民间说唱加工整理成话本的老路，走上了文人独立创作的新途。
《金瓶梅》以前的长篇小说，一般都取材于历史故事和神话传说，作品中的主人公，不是历史中的帝王将相，就是神话传说中的英雄；所写的故事，也总是政治集团之间的重大斗争或传说中的神魔战争。而《金瓶梅》则完全开辟了—条新的写作路子，即以现实社会状况和家庭日常生活为创作题材，着重描写普通人的平凡生活和世俗情态，用鲁迅的话说，就是开了“人情小说”的先河。这是小说作者兰陵笑笑生对中国小说发展的一个重大贡献。