汉武帝太初元年（公元前104年），汉武帝任命李广利为贰师将军，征伐大宛。
张骞出使西域的时候，从匈奴人手中逃出来，越过葱岭，大宛成了他到达的第一个国家。大宛，位于中亚费尔干纳盆地一带，都城在贵山城（今列宁巴纳德或卡散赛）。大宛人是土著人，从事农业、牧业，种植稻、麦，多产葡萄酒，尤以产良马著名，马出汗似血，故一名汗血马，有天马后代之说。大宛有居民数十万，军队善于操戈骑射，有大小城池七十余座。
汉武帝即位以后，喜欢访仙求神，四处寻找长生不死之药和长生不老之方，喜占卜、算卦。汉武帝还喜爱宝马，他曾看到卜筮之书上说：“神马当从西北来。”张骞通西域后，西域使者随汉使来到中原，多献西域特产良马，汉武帝以为应验了占卜，很高兴，特别喜爱西域产的良马。乌孙献良马后，汉武帝曾将乌孙马命名为“天马”。后来，得到大宛产的汗血马，觉得此马更加雄健，便将乌孙马改称“西极马”，将大宛马命名为“天马”。
汉武帝很喜爱大宛产的汗血马，而方士又鼓噪说，骑着汗血马登上昆仑山能够上天成仙，可以会见西王母。因而，使者便奉汉武帝之命出使大宛索要汗血马。大宛远在葱岭以西，距汉遥远，虽知道汉朝是东方富庶的大国，也经常看见汉朝往来中亚的使节，但他们处于匈奴人的支配之下，更害怕匈奴。因而，汉朝的使节远远得不到像对待匈奴使节那样的尊敬，汉朝的使节不花财物就得不到食物，不拿钱买马就得不到坐骑。大宛甚至还同匈奴约定共同遮杀汉朝使者，抢劫其财物。
汉朝派到西域去的使臣奏道：“大宛有好马，藏在贰师城中，不肯献给汉使。”于是，汉武帝派壮士车令前往大宛用黄金千斤以及金马，请求交换。大宛国王同其群臣商议道：“汉朝离我国很远，道路艰难，屡屡致人死亡；北路又有匈奴骚扰，从南路来，没有水草，又缺少城郭、食粮。汉朝派几百人作为使团前来，还常因缺乏粮食而死亡过半，这怎能派大军前来呢？所以汉朝对我们不能怎么样。贰师城的马，是我们大宛国的宝马，不能给汉朝。”大宛国不肯交换，汉使恼怒，破口大骂，将金马用锤击碎而去。大宛众贵族生气地说：“汉使太轻视我们！”然后大宛国王命驻守东部边境的郁成王率兵拦截，杀死汉使，夺取了他携带的财物。
大宛不但不准求购汗血马，而且还杀死汉使，汉武帝大怒。曾出使过大宛的姚定汗说，大宛兵弱，如果发三千强弓劲弩之士，就可以打下大宛。汉武帝因曾派浞野侯赵破奴率七百骑兵击杀楼兰王，大破楼兰，觉得打大宛应该更容易，就听信了姚定汗的话。
协律都尉李延年曾为汉武帝表演歌舞，边舞边唱：“北方有佳人，绝世而独立，一顾倾人城，再顾倾人国。宁不知倾城与倾国，佳人难再得！”武帝听了极为色馋，叹息说：“好啊！这样的佳人真有吗？”武帝姐姐平阳公主告诉武帝，延年有妹即是。武帝召见，其女果然妙丽善舞，于是纳为夫人，即李夫人。李夫人深得武帝宠爱。由此，武帝便想给李夫人的弟弟李广利创造一个以军功封侯的机会，于是拜李广利为贰师将军，让他用武力夺取汗血马。
司马光对这件事如此评说：“汉武帝想封自己宠爱的姬妾李夫人的娘家人为侯，李广利才被他派去征讨大宛。没有为国立功就不能封侯，这是高祖皇帝的约定。但军务大事关系到国家的安危、民众的生死，如果不辨贤愚就授予军事大权，与其以侥幸的微小功劳为借口封自己喜欢的人为侯，还不如无功就封侯好些。汉武帝在处理封国事务上很有见地，却在任命将领方面失当。所以，说他能够遵守先帝的约定，我认为是过分了”。
太初元年（公元前104年），李广利奉汉武帝之命，征发属国六千骑兵和郡国青壮兵丁数万人前去攻打大宛，以夺取贰师城的汗血马。过了大盐泽后，因为汉使往来频繁，接待困难，路边的小国很讨厌汉使，他们见大军前来，纷纷坚守城池，不肯供给汉朝军队食物。这些城池，一时又难以攻打下来，能攻打下的，就补充点吃的，攻不下来的就数日撤离。等攻到郁成，只剩下饥饿疲惫的一千多人。攻打郁成，伤亡的人又很多，贰师将军同左右亲信商议说：“连郁成都不能攻克，更何况大宛国的都城呢？”于是决定引兵而还。
这一次西征大宛，往返两年，等回到敦煌，只剩下不到十分之一二的兵士了。贰师将军派人上书说：“因为路远粮缺，并不是士卒怕打仗，而是忍受不了饥饿。现在，军士人数少，攻不下大宛，请求暂且罢兵，等到增加军队再去攻打大宛。”
得知贰师将军兵败的消息和看过所上的请罢兵书，汉武帝大怒，派专人将贰师将军的部队拦截在玉门关，传达命令说：“谁敢入关就杀谁。”贰师将军李广利很害怕，就将部队留驻在敦煌。
太初元年（公元前104年），匈奴乌维单于去世，其子乌师庐即位，年纪幼小，号称儿单于。
匈奴儿单于性好杀戮，这使国中百姓不安，又有很多牲畜死于天灾，匈奴左大都尉便派人偷偷对汉朝说：“我打算杀掉单于，归降汉朝，但汉朝路远，希望得到汉兵接应，我马上就可以发动。”于是汉武帝派因杆将军公孙敖在塞外修建受降城，驻兵接应。
汉武帝认为匈奴离受降城仍然太远，又派浚稽将军赵破奴率二万多骑兵从朔方郡出塞，向西北方推进二千多里，准备到达浚稽山接应匈奴左大都尉后返回。当赵破奴前来会合之时，匈奴单于却察觉了匈奴左大都尉的阴谋。单于杀死左大都尉，派左翼军袭击赵破奴。赵破奴一路捕杀敌军，俘虏了几千人，然后班师，行至离受降城四百里之外，被匈奴八万骑兵包围。赵破奴夜间亲自出营寻找水源，与匈奴侦察部队遭遇，赵破奴被俘。匈奴军乘势猛攻汉军，汉军军吏害怕失去主将后回去被杀，所以没人突围逃回，全军覆没。匈奴儿单于大喜，又派出骑兵攻打受降城，未能攻下，便侵入边界，掳掠后离去。
赵破奴率两万军队北伐匈奴，结果全军覆灭，引起朝野震动。朝廷中很多高级官员都主张停止出兵攻打大宛，以便对匈奴集中兵力。武帝则认为，既然汉朝已经出兵攻打大宛，如果打不下大宛这样的小国，那葱岭以西的大夏、安息一类的国家必定会看不起汉朝，大宛的良马再也弄不到手，甚至乌孙、轮台那样的小国家也会为难汉朝的使者，那样就太让外国轻视汉朝了。于是，武帝惩罚了主张停战的大臣邓光等人。
武帝决定增兵再攻大宛，将狱中囚徒释放从军，充当侦探或尖兵以袭击敌军，又征发郡国恶少年和边境骑兵。经过一年多的部署，从敦煌起兵时，领兵的校尉有五十多人。不算私人带着粮食行李跟随部队出征的人，仅部队就有六万人。送粮草的牛有十万头，马三万匹，驴骆万数。兵器、弓箭颇为齐备。天下骚动不安，汉天子要讨伐大宛的消息被人们争相传告。大宛国都城内没有水井，用水要从城外引进，汉朝就随军带上会治水的工匠，准备改掉大宛城下的水道，并从原水道穿地穴攻城。又增派十万人到酒泉、张掖以北，并设置居延（今内蒙古额济纳旗）、休屠（今甘肃民勤）两县卫护酒泉，以保护后方，防备匈奴乘机侵扰并作为战争后备队。为充实兵力，汉武帝下令：全国犯罪的官吏、逃亡者、入赘妇家的男子、商人、原属商人户籍者、其父母或祖父母属商人户籍者，这七种人一律谪罚为兵。络绎不绝的车辆和役夫为贰师运送粮食。汉武帝还任命两名熟悉马匹情况的人充当执马校尉和驱马校尉，准备在攻破大宛后挑选良马。
太初三年（公元前102年），经过充分的准备之后，贰师将军李广利带着庞大的队伍第二次出征大宛。由于汉军兵多，所到之处，西域各小国争相迎接，为汉军供应粮食。前进到轮台，轮台国不降，汉军攻城数日，城破后在城中进行了一场大屠杀。从此汉军一路向西顺利推进，直抵大宛城下。
攻到大宛王都时，汉军部队还有三万人。大宛军队出来迎击汉朝军队，被汉朝军队击败。大宛军队退入城内守卫城堡。贰9币将军本想先攻占郁成，但又担心大宛人因军队滞留而产生诈变，决定先打下大宛。汉军派水工决开水源，改变水的流向，断绝城内用水，并穿地道攻城，以困扰大宛。四十多天围城攻打，大宛人很害怕。大宛官员商量说：“因为国王毋寡隐藏了好马，杀死汉朝使者，才招致汉军远征大宛。献宝马杀国王可让汉军解围。如果汉军还不解围，就奋战而死，也不为晚。”这时，大宛都城的外城已被汉军攻破，并俘获了勇将煎靡，大宛人更加不安。于是，大宛人杀了国王，提着国王毋寡的头去见贰师将军李广利，表示愿意献出宝马，只要汉军解围，就愿意供给汉军粮食。不然的话，就把宝马杀死，坚守到底，而康居的救兵也快到了，到时内外夹攻汉军，请贰师将军李广利考虑选择。
贰师将军听说大宛城内已找到汉人穿井汲水，城内的粮食也不少，而且已经杀掉了作为罪魁祸首的大宛王毋寡，此时再不撤围，等汉军疲乏时，康居必然前来相救，那时汉军必打败仗，就接受了大宛提出了条件。大宛人放出宝马，任凭汉军选取；拿出粮食，供养汉军。汉军挑选了好马数十，中等以下的马二千匹，立大宛贵人中对汉人比较友好的昧蔡为大宛国王，与他们订立盟约后班师回朝。
贰师将军由敦煌西面出兵的时候，因为队伍庞大，就将队伍分成南北两路前进。校尉王申生和原大鸿胪壶充国统领一支一千多人的队伍经过郁成，得不到郁成人的粮食供给。王申生的部队同贰师将军的大部队相距不到二百里远，依仗大军兵威很轻视郁成，就发兵猛攻。郁成人探明王申生的队伍人数不多，发动三千精兵在一个早晨猛攻王申生部队，将其攻杀，只有几个人幸免逃了出来。贰师将军李广利命搜粟都尉上官桀攻破郁成城，郁成人投降，国王逃到康居。上官桀率军一直追到康居。此时，康居人已经听说汉朝军队占了大宛，郁成王就被他们交给了汉军。上官桀派四个骑士把郁成王押解到贰师将军李广利那儿去，在路上，他们怕发生意外，上邦地方来的骑士赵弟就挥剑斩杀了郁成王。
贰师将军率军班师回朝，所经过的小国听说大宛已被汉军攻占，便纷纷派自己的子弟向汉朝纳贡，进见汉天子。后来，这些人都被汉朝扣留作了人质。班师队伍回到玉门关时还有一万多人、一千多匹马。此次征伐大宛，损失惨重，并不是军粮不够，因战而死的人不多，而是因为将吏贪财物，不知道爱惜士卒，克扣侵吞军饷，因此才导致军中大量人马的非战争死亡。汉武帝念其远涉万里征伐获胜，太不容易，也就不再追问领兵将领的过失，并颁下诏书加以嘉奖。诏书说：“匈奴虽迁到大沙漠以北，但仍和附近几个小国策划断绝大月氏派来的使者，拦截残害汉朝使者。汉朝使者和身毒国派往汉朝的使者，被危须国以西的那些国家和大宛相约杀害，阻隔东西交通要道。贰师将军李广利，率师问罪，讨伐大宛胜利，取得郁成王、大宛王的首级。因此封李广利为海西侯，封地千户。”又封斩杀郁成王的上邽人赵弟为新畦侯。官拜为九卿的三人，诸侯相、郡守二千石俸禄官的一百多人，一千石俸禄以下的官一千多人。因为犯罪受惩罚而去从军的，一律赦免其罪过。兵士赏赐四万钱。
贰师将军李广利征伐大宛，前后两次，历时四年而告结束。汉朝征服大宛以后，为了保证通往西域的商路畅通，汉政府又把长城的西端再一次延长，从敦煌以西一直通到大盐泽，同时又在轮台、渠黎设置护西域使者校尉，率领田卒数百人驻扎屯田，以给往来的各国使者提供供给和保护。
贰师伐大宛，取得了大宛的汗血马，李广利封了侯，汉朝军威播扬于西域，基本达到汉武帝的目的。得到大宛的汗血马后，汉武帝很高兴，他还做了几首《天马歌》加以纪念。
匈奴听说李广利率兵征讨大宛，曾经企图拦截，但因为汉军声势浩大，所以不敢与汉军交战，匈奴便派骑兵前往楼兰国，等候袭击在大军后面的汉朝使臣，目的是断其通道。当时汉军军正任文正率兵驻守玉门关，抓到匈奴俘虏，将这一消息报告朝廷。汉武帝下诏命任文率兵捕捉楼兰王，押到长安问罪。楼兰王争辩说：“楼兰作为一个小国，夹在汉朝与匈奴两个大国之间，如不两边听命，就无法自保，我愿率本国百姓迁入汉朝境内。”汉武帝认为他说得有理，便放他回国，并让他协助探听匈奴动静。从此楼兰得不到匈奴的信任。
大宛战败，震惊了西域各国，派往西域的汉使因此得以顺利地完成使命。于是，从敦煌向西直到盐泽，处处筑起亭燧，而轮台、渠犂等地都有汉朝的屯田兵卒几百人，由使者、校尉加以统领，用以供给出使国外的使团所需。
一年多以后，大宛贵族认为昧蔡过于讨好汉朝，使本国遭受屠戮，于是发动兵变，杀死味蔡，拥立毋寡的弟弟蝉封为大宛王，派蝉封的儿子到汉朝充当人质。汉朝因而派出使者赏赐蝉封，对他进行镇抚。蝉封同汉朝约定，每年向汉朝进献天马两匹。
贰师伐大宛，是汉武帝发动的一次带有侵略性的战争，大宛蒙受了惨重的损失，沿途诸国受到骚扰，汉朝也损失极大。李广利远师征伐大宛，出关时有士卒六万多人，回来时仅剩下一万多人，其他损失还不算在内。但是伐大宛对于震慑西域各国，笼络西域人心，缩小匈奴的影响，加强汉朝对西域的统治具有重要意义。