汉武帝二十九岁时才有了太子，因此对他非常宠爱。太子刘据长大后，性格仁慈宽厚、愠和谨慎，汉武帝嫌他缺乏才能，不像自己那样精明强干。汉武帝平日宠爱的王夫人给他生了一个儿子，名叫刘闳，李姬生二子刘旦、刘胥，李夫人生一子刘髆。皇后、太子因皇上对他们的宠爱逐渐减少，常常感到不安。汉武帝察觉后，对大将军卫青说：“我朝有很多事还都处于草创阶段，再加上周围的民族对我国不断侵扰，我若不变更朝中制度，后代就将失去依据准则；若不出师征伐，天下就不能安定，因此不能不使老百姓们受些劳苦。但若我的后代也像这样做的话，就等于重蹈了秦朝灭亡的覆辙。太子性格稳重好静，一定能安定天下，不会让我担忧。要找一个能够以文治国的君主，有谁还能比太子更强呢？听说皇后和太子有不安的感觉，难道真的如此吗？你可以把朕的意思转告他们。”卫青叩头谢恩。皇后听说后，恃意摘掉首饰向汉武帝谢罪。
太子常劝谏武帝，不要劳师动众征伐周边的少数民族，武帝笑着对他说：“我把劳苦担当起来，把安逸留给你，这不挺好吗？”武帝每次出巡，总是把大事交给太子处理，宫内的事则交给皇后掌管。武帝回来后，他们将所处理决断的事情，挑一些要紧的向他汇报，武帝也没有什么不同的意见，有时连问也不问。武帝用法严酷，任用的多是酷吏，太子为政宽厚，经常命令重审一些案件以便能从轻处理，虽然深得人心，但执法的大臣们都很不高兴。皇后担心时间长了会惹恼武帝，常劝诫太子将案卷留下，听从武帝自己发落，不应该自作主张地加以从宽处理。武帝听说后，赞赏太子的作法，而对皇后却不以为然。群臣中的宽厚长者都归心于太子，而用法严酷的人总诋毁他。当时奸臣结成党羽，所以对太子的赞誉少而诋毁多。
卫青死后，不少大臣因太子不再有外戚做靠山，加上又私下以为武帝更喜欢小儿子刘弗凌，所以争相陷害太子。
汉武帝很少和儿子们在一起，与皇后也难得见面。一次，太子进宫拜见皇后，过了很长时间才从宫中出来。黄门苏文向汉武帝报告说：“太子调戏宫女。”于是汉武帝将太子宫中的宫女增加到二百人。后来太子知道了这件事，便非常恨苏文。苏文与小黄门常融、王弼等经常暗中寻找太子的过失，然后再添枝加叶地向汉武帝报告。对此，皇后切齿痛恨，让太子禀明皇上杀了苏文等人。太子说：“只要我不做错事，又何必怕苏文他们！皇上圣明，不会相信邪恶谗言，用不着担心。”有一次，汉武帝感到身体有点不舒服，便叫常融去召太子进宫来见，常融回来后对汉武帝说道：“太子简带喜色。”汉武帝默然无语。等太子来到，汉武帝察看他的神色，见他脸上泪迹未干，却强装有说有笑，汉武帝感到很奇怪，再暗中查问，才得知事情真相，于是便将常融处死。皇后自己也小心防备，远避嫌疑，因此尽管有很长时间不再受武帝宠幸，却仍能使汉武帝以礼相待。
当时，方士和各类神巫多聚集在京师长安，经常用旁门左道的奇幻邪术来迷惑众人。一些女巫在宫中往来，教宫中美人躲避灾难的办法，在每间屋里都埋上木头人，进行祭祀。当宫女们因互相妒忌争吵时，就轮番告发对方诅咒皇上，大逆不道。汉武帝大怒，每每处死被告发的人，后宫妃嫔、宫女以及受牵连的大臣共杀了几百人。汉武帝产生疑心以后，有一次，在白天小睡，梦见有好几千木头人手持棍棒想要袭击他，猛然惊醒，从这以后便经常感到自己身体不舒服，精神恍惚，记忆力大减。江充自以为与太子及皇后有过节，见汉武帝年纪已大，害怕皇上去世后被太子诛杀，便向皇帝进谗言，称皇上的病是因为有巫蛊作祟造成的。
于是汉武帝便派江充为使者，负责查处巫蛊案。江充率领胡人巫师到各处掘地寻找木头人，并逮捕了那些用巫术害人，夜间祷祝及自称能见到鬼魂的人；又派人事先在一些地方洒上血污，然后对被捕之人进行审讯，指出他们用邪术在那些染上血污的地方害人，并施以铁钳烧灼之刑，强迫他们认罪。于是百姓们互相诬指对方用巫蛊害人；官吏则常常参劾别人大逆不道，欺君犯上。从京师长安、三辅地区，到各郡、国，因受牵连而死的先后共有几万人。
此时，汉武帝年事已高，疑心加重，总以为周围的人都在用巫蛊诅咒他。而那些被捕治罪的人，无论有没有巫蛊行为，谁也不敢诉说自己有冤。江充看出汉武帝心中有疑惧，便指使胡，人巫师檀何言称：“宫中有益气，不把这蛊气除去，皇上的病就一直不会好。”于是武帝便派江充入宫内，直到宫禁深处，毁坏皇帝的宝座，挖地找蛊；又派按道侯韩说、御史章赣、黄门苏文等协助江充。江充先从武帝平日很少宠幸的妃嫔着手，然后依次搜索，一直搜到皇后宫和太子宫中，宫内各处地面都被翻挖起，以致太子和皇后连放床的地方都没有了。江充扬言：“在太子宫中找出的木头人最多，还有写在丝帛上的文字，内容大逆不道，应当奏闻皇上。”太子非常害怕，问少傅石德应该怎样应付这件事。石德害怕因为自己是太子的老师而受牵连被杀，便对太子说：“先前公孙贺父子、两位公主以及卫伉等都因犯用巫蛊害人之罪而遭杀身之祸，如今巫师与皇上的使者又从宫中找到证据，不知是巫师放置的呢，还是确实有，反正你是解释不清楚的。不如假传圣旨，把江充等人逮捕下狱，彻底追究其奸谋。况且皇上有病住在甘泉宫，皇后和您派去请安的人都没能见到皇上，皇上是否在世，还不知道呢。而奸臣竟敢如此，难道您忘了秦朝太子扶苏之事了吗！”太子说道：“我这做儿子的怎敢擅自诛杀大臣！不如前往甘泉宫请罪，或许还能被免无罪。”太子打算亲自前往甘泉宫，但江充却抓住太子之事紧追不放，太子想不出别的办法，于是按着石德的计策行事。秋季，七月壬午，太子派门客假冒皇帝的使者，逮捕了江充等人。按道侯韩说怀疑使者是假的，不肯接受诏书，太子的门客便将他杀死。太子亲自监杀江充，骂道：“你这个赵国的奴才，先前离间你们国王父子，还嫌不够吗！如今又来离间我们父子！”又把江充手下的胡人巫师放火烧死在上林苑中。
太子连夜派舍人无且带着符节进入未央宫长秋门，通过长御女官倚华将一切禀报给皇后，然后调发皇家马厩的马车运载射手，打开武器库拿出武器，又调发长乐宫的卫卒。长安城中一片混乱，纷纷说太子将要起兵谋反。苏文得以逃出长安，来到甘泉宫，向汉武帝报告说太子很不像话。汉武帝说道：“太子一定是害怕了，又愤恨江充等人，所以发生这样的变故。”
因此派使臣召太子前来。使臣怕入长安后被杀而不敢去传旨，回去报告说：“太子已经造反，要杀我，所以我逃了回来。”汉武帝听了大为恼怒。丞相刘屈氂听到事变消息后，一边派长史乘驿站快马入宫向汉武帝奏报，一边抽身就逃，连丞相的官印、绶带都丢了。汉武帝问长史：“丞相是怎么做的？”长史回答说：“丞相封锁消息，没敢发兵。”汉武帝生气地说：“事情已经闹到这种地步，已无秘密可言！丞相没有周公的遗风，难道周公不能把管叔和蔡叔杀死吗？”于是给丞相颁赐印有玺印的诏书，命令他：“捕杀叛逆者，朕一定赏罚分明，应以牛车作为掩护，不要和叛逆者短兵相接，以免杀伤过多兵卒。坚守城门，决不能让叛军从长安城逃出！”太子发表告示，向文武百官发出号令说：“皇上因病困居甘泉宫，我怀疑可能有变故，奸臣们想乘机叛乱。”汉武帝于是从甘泉宫返回，来到长安城西建章宫，颁布征调三辅附近各县的军队的旨意，部署中二千石以下官员，由丞相兼职统管。太子也派使者假传圣旨，赦免关押在长安中都官狱中的囚徒，命少傅石德及门客张光等分别统管；又派长安囚徒如侯持符节把长水和宣曲两地胡人骑兵征调过来，一律全副武装前来会合。侍郎马通受汉武帝派遣来到长安，听说之后马上追赶上去，将如侯逮捕，并告诉胡人：“如侯带来的符节是假的，不能轻信他的话！”于是将如侯处死，带领胡人骑兵开进长安；又征调船兵楫棹士，由大鸿胪商丘成指挥。当初，汉朝的符节是纯红色，因太子用红色符节，所以在武帝所发的符节上为示区别加上黄缨。
太子来到北军军营南门外，站在车上，召出护北军使者任安，颁与符节，令任安发兵。但任安拜受符节后，却返回营中，闭门不出。太子带人离去，将长安四市的几万市民强行武装起来，到长乐宫西门外，正遇到丞相刘屈氂率领的军队，双方会战五天，死亡几万人，鲜血像水一样流入街边的水沟。民间都说“太子谋反”，所以人们不支持太子，而丞相一边的兵力却不断加强。
最后，太子兵败，南逃到长安城覆盎门。司直田仁率兵守护城门，因觉得太子和皇上是父子，不愿逼迫太急，所以使太子得以逃出城外。丞相刘屈嫠要把田仁杀掉，御史大夫暴胜之对丞相说：“司直为朝廷二千石大员，理应先行奏请，是不能随便斩杀的！”于是丞相将田仁释放。汉武帝听说后大发雷霆，将暴胜之逮捕治罪，责问他道：司直放走谋反的人，丞相要杀他，是执行国家的法令，你凭什么要擅加阻止？隍恐不安的暴胜之遂自杀。汉武帝下诏派宗正刘长、执金吾刘敢携带皇帝下达的谕旨，把皇后的印玺和绶带收回，皇后因而自杀。汉武帝认为，任安是老臣，看到有战乱之事却坐壁上观，看谁取胜就归附谁，对朝廷怀有二心，因而将任安与田仁一同腰斩。因马通擒获如侯，汉武帝封他为重合侯；长安男子景建跟随马通，擒获石德，封他为德侯；商丘成奋力战斗，擒获张光，封秺侯。因曾经出入宫门，所以太子的众门客一律处死；凡是跟随太子起兵谋反的，全部按谋反罪灭其家族；各级官吏和兵卒凡不是出于本心，而被太子挟迫的，一律被放逐到敦煌郡。因太子逃亡在外，所以开始在长安各城门设置军队把守。
汉武帝愤怒异常，众臣子十分恐惧，不知如何办才好。壶关三老令狐茂上书汉武帝说：“我听说，父亲好比是天，母亲好比是地，天地间的万物就好比是儿子，所以只有上天平静，大地安然，万物才能茂盛；只有父慈，母爱，儿子才能孝顺。如今皇太子本是合法继承汉朝的人，即将承万世大业，执行祖宗的重托，论血缘又是皇上的嫡长子。江充本为一介平民，仅仅是市井无赖之徒罢了，陛下对他却加以重用，让他挟至尊之命来谋害皇太子，纠集一批奸邪小人，对皇太子进行欺诈栽赃、逼迫陷害，使陛下与太子的父子间亲情不能相通。太子进则不能面见皇上，退则被乱臣的陷害困扰，独自蒙冤，无处申诉，忍不住忿恨，起而杀死江充，却又害怕皇上降罪，被迫逃亡。作为陛下的儿子，太子私自用父亲的军队，不过是为了救难，使自己免遭别人的陷害罢了，臣认为他绝无险恶之心。《诗经》上有言：‘绿蝇往来落篱笆，谦谦君子不信谗。否则谗言无休止，天下必然大乱出。’从前，江充曾以谗言害死赵太子，天下人无不知晓。而今陛下不加细查，就过分地责备太子，发雷霆之怒，为追捕太子而征调大军，还命丞相亲自指挥，致使有智慧的人不敢进言，善辩之士也不能说话，我心中实在感到痛惜。希望陛下舒畅心怀，平心静气，不要苛求自己的亲人，不要对太子的过错耿耿于怀，立即结束对太子的征讨，不要让太子长期流亡在外！我对陛下一片忠心，随时准备献出我短暂的生命，待罪于建章宫外。”奏章递上去，汉武帝见到后感动万分，但没有公开赦免太子。