1852年10月，当左宗棠入居湖南巡抚张亮基幕府时，守城的清军已经和太平军战斗了二十多天，长沙城的守备已处于十分危急的阶段。
原来，早在9月11日，太平军的前锋部队就开始了对长沙城的围攻。
10月13日，天王洪秀全、东王杨秀清率太平军主力抵达长沙，大举攻城，长沙城岌岌可危。在这危急关头，左宗棠被委以军事，部署作战。长沙城内城外，经过左宗棠、江忠源等人的重新部署，防守也更加严密。
太平军士气高涨，在与清军肉搏之际，有一条地道正在紧张地堆放炸药和地雷。这条地道，不仅穿过城墙，而且已经达到城内天妃宫边。
突然，一声巨响，城墙被炸开一个大缺口，清兵慌了神，纷纷往城里溃逃。左宗棠骑马过来，喝令清兵返回堵住，逃兵根本不予理会。左宗棠命令亲兵将逃在最前面的斩首，才阻止了溃退。
左宗棠命清兵把火药桶、油桶往缺口抛掷，然后点燃火，并令清兵赶紧用石块填缺口。
天心阁下，西王萧朝贵冒着火石，跨马挥刀向前冲。忽然，一颗炮子射过来，他从马上栽下。亲兵们急忙围上来，但见他满头是血，受了重伤，不久牺牲。
太平军正在进攻的各队将士，一听西王阵亡，便乱了军心。石达开见状，急令鸣金收兵。
此后，清军逐步调兵遣将，加强防备，战事处于相持阶段。
保卫长沙之战，初步获得了胜利，张亮基对左宗棠更为信任。张亮基对左宗棠的信任，使左宗棠感到欢欣鼓舞，信心倍增，办事的积极性也日益高涨，昼夜协调军事，修治文书，毫不怠慢。
清军在加强城内守备的同时，鉴于太平军重兵屯城南，背水面城，清军援师集中在东北，敌军很难突破，只有河西防备薄弱，如果太平军连战不能取胜，很有可能西渡湘江的情势，左宗棠建议先以一支队伍西渡，抢在太平军的前面占领湘江西岸，特别是控制住龙回潭这个地方，以防备其逃窜，再待以时机将太平军一鼓而歼。这一建议立即获得了张亮基与江忠源的赞同。
张亮基接受左宗棠的建议，先后调遣总兵常存、马龙以所部西渡，但是他们都因畏惧而不敢渡江。后来，张亮基通过钦差大臣赛尚阿派遣向荣赴西路督战，向荣在钦差大臣的调遣下，虽然渡江了，但是仍然拖延不前。
这时，刚好新任钦差大臣徐广缙已经到达衡州，他派提督福兴至湘潭。于是左宗棠又向张亮基提议，上书徐广缙，调福兴所部疾速西渡湘江，扼驻龙回潭，但徐广缙却没有同意这个建议。张亮基气愤至极想亲自督兵西渡，太平军却开始接二连三地掘地轰炸城墙：11月10日，太平军轰开南门魁星楼侧城墙四丈余；11月13日，南月城金鸡桥太平军所埋地雷爆炸；11月29日，又炸裂南门城墙八丈余。太平军这几次的进攻虽都被清军及时堵御，未能突进城内，但张亮基的西渡计划也未能成行。太平军围攻长沙80余日，三次挖地道轰城也都功败垂成，于是在清军互相扯皮推诿的时候，乘风雨大作，暗渡湘江，占据了有利地势，改变了不利的态势。11月30日，太平军下令撤离长沙，经由龙回潭而去。12月2日，太平军迅速攻占益阳。然后大军迅速渡越洞庭湖，于12月13日占领湘北重镇岳阳。接着乘胜北上，挺进湖北。到此为止，长沙城的围困得以解除，但对于左宗棠而言，他希图将太平军聚歼于长沙近郊的计划却破灭了。所以，太平军撤围北上后，徐广缙、向荣等“始悔不用河西合围之策，向军门来信亦然，然已无及矣”。
太平军撤离长沙之后，左宗棠很快就把精力转移到了镇压湖南的各路会党势力方面。在太平天国起义的影响下，湖南境内的人民起义风起云涌，各种会党也相继而起。
为此，太平军出境后，左宗棠就开始协助张亮基，以操练乡兵、整治土匪为急务，通令各州县查办会匪、盗贼、痞棍。州县不能自治的，则委派官员治之。认为这样官绅士民联为一气，自可办理妥当。
一番密谋商议后，他们决定首先拿“征义堂”开刀。“征义堂”设在浏阳下东乡，浏阳邻近长沙，地势险要。起先，“征义堂”也只是乡团组织，首领周国虞、曾世珍等，聚众达4000余人。由于主持和参与者良莠不齐，又混进了土匪、痞棍，霸于地方，形成一种“黑社会”组织，它本身并没有明确的政治纲领，只具有破坏性。他们看到太平军声势浩大，也想投奔过去。太平军围攻长沙时，周国虞等曾经与太平军联络，图谋响应。
此事被一个叫王应苹的廪生察觉后，周国虞、曾世珍为了封锁消息于是派人杀了王应苹，并封存地方粮仓，强令富户出钱添置武器，开始积极准备起义。长沙解围后，官方商议征讨“征义堂”，虽然意见不一，但张亮基还是决定采用左宗棠的计策，于1853年1月密派江忠源自岳阳偷偷移师浏阳，征讨“征义堂”。
左宗棠建议江忠源采取分化瓦解的攻心策略，到浏阳后先到处张贴告示，说明此来奉抚部院札谕，不问征义堂与非征义堂，但问为匪与不为匪；并遣人招降周国虞，以分化瓦解敌人；联络四乡各团，使他俩并力齐进，以促军威而震慑贼胆。在军事上，左宗棠对江忠源强调一个“快”字，提出“进兵宜神速，令其不测”，达到以快制胜。
1853年1月22日，江忠源率部经由平江小路进驻浏阳城东冯家山，加紧部署。1月26日，周国虞断然率众起义，缝制白旗，大书“官逼民反”四字，兵分三路进攻官军，但出师不利，大败而退。1月31日，江忠源率部攻占古港，曾世珍率部退守三平洞。至2月7日，前后仅十多天起义军就被消灭殆尽，曾世珍被捕杀，周国虞虽逃脱，但后来还是被害。此次征讨前后只用了12天时间，就把“征义堂”暴动镇压下去了，“斩首七百，解散万人”。左宗棠对这次出兵谋划颇为得意，他在家信中说：“我与中丞密谋办之，通省司道以下无一知者。”
左宗棠为张亮基出谋划策，如此效劳，张亮基自然也不会亏待他，上奏朝廷，说左宗棠协守湖南有功。朝廷接到张亮基的奏报后，认为左宗棠还是个人才，就下令以知县用。知县虽然不是什么大官，但初出茅庐的左宗棠仍然感到了皇恩的浩荡，抑制不住内心的激动，因为这毕竟是他第一次走上仕途之路。
但是，长沙守备战和清剿会党的胜利，并没有让朝廷欣喜多久。因为太平军进入湖北后，犹如猛虎归山，一路势如破竹，进展神速。1852年12月23日，太平军力克汉阳，围攻武昌，仅仅6天就占领了汉口。半月后，1853年1月12日，又攻克武昌，占据武汉，这是太平军起义后攻占的第一座省城。武汉三镇的相继失守，使清廷为之大震。这样的局势，进一步证明了当初左宗棠要聚歼太平军于长沙近郊策略的正确，但是为时已晚。2月3日，清政府解除钦差大臣兼湖广总督徐广缙的职务，擢张亮基为湖广总督。2月11日，张亮基接到调任谕旨，19日即交卸湘抚篆务，启程赴鄂。左宗棠随张亮基一同离开长沙，前往武昌，从而结束了他历时四个多月的第一次幕湘生涯。3月1日，左宗棠同张亮基、江忠源等抵达武昌，进入督署，自此又开始了他的幕鄂活动。
当左宗棠进入鄂幕之时，太平军早已于2月9日主动撤离武昌，大军顺江东下了。他们的船行抵武昌城下，走进城门时，首先映入他们眼帘的是一片瓦砾和废墟。居民们神色慌张，他们刚刚送走了太平军，还没有从太平军带来的惊悸中缓过来，但同样也不清楚这新来的清军人马对他们是福还是祸。目睹此情此景，左宗棠也不免生出几分伤感。
左宗棠进驻湖广总督府后，虽然不用像在长沙那样和太平军浴血奋战，但湖北所面临的形势与任务也让他不敢丝毫懈怠。湖北所面临的形势与任务，一是武汉等地收复后的修复抚恤事宜；二是防范、镇压各地人民起义；三是支援东下尾追太平军的官军，并抵御再次入境的太平军。在这些方面，左宗棠都竭诚辅佐张亮基，出谋划策，不遗余力。而张亮基也对左宗棠予以高度信任，放手任用。张亮基的诚心相待，使左宗棠深受感动。
左宗棠进入湖广督署后，首先协助张亮基抓紧办理兵燹后的修复与抚恤事宜。为了尽快恢复经济，他们广发告示，远布秦、豫、川各省，并规定自旧历二月十五日至四月十五日，凡商品入境一律免纳两个月的关税，严禁官兵借差强封商船，敲诈勒索。随着这些措施的落实，迅速地稳定了市面秩序，对恢复经济、安定民生起到了一定作用。在抚恤难民方面，他们强调“变通办理”，改变“向来办理赈务，分别次贫、极贫，酌量发给银米，其编审之法，总以平素家计生业为断”的惯例，在抚恤中重点照顾遭太平军强索破产的官僚、地主和绅商，以稳定封建经济，保护地主阶级利益。
太平军顺江东下后，一路势如破竹，于2月18日克九江，2月24日取安庆，3月8日兵临南京城下。
1853年3月19日，太平军攻克南京，定为首都，改名天京，建立了与清王朝分庭抗礼的农民政权。
4月，通城爆发以刘立简为首的农民起义，他们以抗粮为号召，“戕官毁署，劫狱焚掠”：嘉鱼的熊开宇等人也纠集会党数千人，焚署劫狱以响应。这时，左宗棠商请张亮基，派江忠源前往镇压。
5月，广济也爆发了方四象、宋关枯领导的抗粮斗争，聚众数万人，黄州知府邵纶、黄梅知县鲍开运都被起义军击毙。这时，左宗棠建议张亮基，让江忠源在过蕲州时，便道登陆前往镇压，方四象、宋关枯的起义也随之失败。
太平军定都天京后，又分别派遣大军进行北伐和西征，以图将胜利推向全国。
这时的左宗棠既十分关心湖北的防务，又密切注视全国形势的发展。在太平天国定都天京后不久，他就建议扼守梁山，以防护长江中上游地区。
太平西征军则舟载陆行，迅速西上，席卷安徽、江西。此时，左宗棠又建议制备战船，武装水师，控驭长江。稍后，江忠源（由郭嵩焘具疏）正式以“请置战舰，练水师”的奏章上奏清廷，提出了“宜饬四川、湖北、湖南各督抚制备战船百余只，一以广东拖罟为式，每船计可载兵五十名；饬广东督抚购备夷炮五百斤、三百斤者合千余尊”的具体方案。这份奏折很快得以允行，于是，张亮基遵令在湖北根据此数造船二十号；曾国藩则赶赴衡州，以造备水军自任，湘军水师自此建立。
6月，太平天国西征军占领安徽安庆，进围江西南昌，湖北的形势再度紧张起来。左宗棠协助张亮基，积极筹划抵御。除急派黄金甲、戴文澜等率兵驰赴江西外，左宗棠与张亮基一起来到黄州，设防田家镇，试图守住湖北的东大门，防止太平军由江西溯长江进入湖北。
7月底8月初，太平天国北伐军由河南分支南下湖北黄安、麻城一带，武汉震惊。左宗棠料其将溯江而上，攻取武汉，于是一面调兵赴黄安、麻城等地拒剿，一面调派省城兵勇三千多人，力扼团风镇。经过8日的激战，终于将太平军驱逐出境。
9月，当太平军占领江西九江，继续西进时，左宗棠又敦促张亮基调兵遣将，进一步加强田家镇的防守。清军在田家镇编造巨筏，横列长江江面，筏上安置大炮，分派部队日夜驻守。
遗憾的是，左宗棠还没有来得及亲眼看到田家镇的战斗，便怏怏离开湖北回湖南湘阴去了。
1853年9月13日，朝廷谕令张亮基出任山东巡抚，原闽浙总督吴文镕出任湖广总督。
10月17日，张亮基解署湖广总督任，于次日晚渡江驰赴山东。“一朝天子一朝臣”，这是中国封建官场的老规矩。吴文镕平庸无能，又和左宗棠没有任何交情。张亮基一走，左宗棠失去了依托，但他没有到山东去，因为山东没有建功立业的机会。他思前想后，决定回湖南湘阴老家过他的田园生活。于是，在张亮基离任前10日，即10月6日，辞归湖南，从而结束了他为时约七个半月的幕鄂活动。总计他在湖广总督幕府，时间总计整整一年。这也是他初展身手的一年。一年来的幕府生涯，既是他早期所获学识的初步运用，也为他以后的作为积累了经验，增长了信心，还进一步扩大了他的影响力。