吴军欲西进，梁城坚守，使吴军不敢西行，于是进犯周亚夫军，两军会战于下邑（今安徽砀山）。吴军因粮道已经被汉军断绝，力求速战，周亚夫军坚守营垒，任吴兵数次挑战，仍不肯出战。吴军粮草竭尽，士卒饥苦，又夜攻周亚夫军营垒。汉军军中相惊，士卒相互攻击扰乱，周亚夫，从容不迫，静卧于帐中不起，直到营中平定。吴军在东南方向大造声势。周亚夫命令加强西北方向守卫，果然吴军暗中集聚力量以精兵强攻西北。吴军未能找到突破口，只得撤退，汉军乘机反击，吴军大败，士卒多饿死，部众叛离溃散。
于是吴王刘濞弃其军，与其麾下壮士数千人乘夜色逃遁，渡江奔走丹徒（今江苏镇江东），企图保有东越。刘濞得东越兵士大约万余人，于是又派人收聚败军逃散之卒。
汉军悬赏千金求购吴王刘濞首级。汉王朝又派使者致礼于东越，说服东越站在中央政府一边。东越人欺骗吴王，诱使吴王出劳军，使人刺杀吴王，盛其头，驰传送往长安。吴王刘濞的儿子刘子华、刘子驹出逃到闽越。
吴王弃其军东逃，全军于是溃败，大多向周亚夫军及梁军投降。
楚王刘戊的军队大败，刘戊自杀。
吴王刘濞军败后，汉景帝对于全面平定叛乱，发布了语词严厉的诏书，其中说道：“盖闻为善者，天报之以福；为非者，天报之以殃。高皇帝亲表功德，建立诸侯，幽王、悼惠王绝无后，孝文皇帝哀怜加惠，王幽王子遂、悼惠王子卬等，令奉其先王宗庙，为汉藩国，德配天地，明并日月。吴王濞倍德反义，诱受天下亡命罪人，乱天下币，称病不朝二十余年，有司数请濞罪，孝文皇帝宽之，欲其改行为善。今乃与楚王戊、赵王遂、胶西王卬、济南王辟光、菑川王贤、胶东王雄渠约从反，为逆无道，起兵以危宗庙，贼杀大臣及汉使者，迫劫万民，夭杀无罪，烧残民家，掘其丘冢，甚为暴虐。今卬等又重逆无道，烧宗庙，卤御物，朕甚痛之。朕素服避正殿，将军其劝士大夫击反虏。击反虏者，深入多杀为功，斩首捕虏，比三百石以上者皆杀之，无有所置。敢有议诏及不如诏者，皆要斩。”汉景帝亲自谴责七王反叛的罪恶，以除恶务尽的原则，号令政府军上下全力“击反虏”，“深入多杀为功”，指示对叛军三百石以上的军官“皆杀之，无有所置”。又宣布对这一诏书不得讨论，敢有非议及不执行的，都处以腰斩之刑。
胶西王、胶东王和菑川王率领的军队围攻齐国临菑（今山东淄博东），强攻三月未能攻破。汉王朝援兵至，胶西王、胶东王、菑川王各引兵归国。
胶西王刘卬于是袒身跣足，席槁饮水，向太后谢罪。王太子刘德又建议说：“汉军千里远征，我看到其士卒已经疲惫，可以袭击，愿集聚大王余兵击之，如果击之不胜，再逃入海中，也还是来得及的。”胶西王说：“我军部卒都已经丧失战斗力，不可发用。”拒绝了这一建议。汉军将领弓高侯穨当致书胶西王说：“我军奉诏诛灭不义，降者可以赦免其罪，恢复旧有的地位待遇；不降者灭之。王何去何从，应当尽快择定。”胶西王于是肉袒叩头，至汉军营垒请罪，沉痛地说：“臣刘卬奉法不谨，惊骇百姓，乃劳苦将军远道至于穷国，敢请菹醢之罪。”弓高侯穨当执金鼓接见他，说道：“王亦为军事所苦，希望听到对为何发兵反叛的解释。”刘卬于是顿首膝行，回答道：“晁错得到天子信用，擅自变更高皇帝法令，侵夺诸侯封地。刘卬等以为不义，担心其败乱天下，于是七国发兵，且以诛晁错。现在听说晁错已经被处死，刘卬等谨以罢兵归国。”将军穨当说：“王如果以为晁错不善，何不告知皇帝？竟然在没有诏书虎符的情况下擅自发兵攻击守义之国。以此看来，真实意图并不是要诛晁错。”于是乃出诏书为刘卬宣读。宣读完毕，说：“王其自图。”胶西王说：“像我刘卬这样的，可以说死有余辜。”于是自杀。太后、太子皆死。
胶东王、菑川王和济南王也都被迫自杀，国号被废除，国土归于汉王朝。
郦将军围赵十月，终于攻陷，赵王自杀。
济北王因为被迫附从的缘故，得以免除死罪，改封为菑川王。
吴楚叛乱发生于正月，三月即告基本终结。西汉王朝凭借数十年来所奠定的稳固的政治基底以及所积累的雄厚的经济实力，迅速平定了这次大规模的内乱。
吴楚七国之乱的平定，使汉王朝建立以来最严重的政治危机得以缓解，汉景帝也因经历了极其严峻的政治考验，对于国家的政治控制力有显著的增强。