太平军在江南活动，并攻克苏州、昆山、嘉兴、青浦、松江等地，直逼帝国主义侵略中国基地——上海。鸦片战争以后，帝国主义歪曲《南京条约》有关条款，在上海建立大片租界。英法侵略者俨然以主人自居，威胁太平军“勿攻上海，否则还击”。此时正值第二次鸦片战争时期，清政府正在京津一带与英法联军作战。但是上海的清朝官吏却“忘记”了英法是敌国，居然无耻地向敌人请求援助。
1860年6月，清政府苏松太道吴煦和买办杨坊出钱，由美国人华尔出面招募了一批外国的亡命之徒组成“洋枪队”，专门与太平军为敌。7月，华尔率“洋枪队”偷袭太平军占领的松江，接着又在1万名清军的配合下，进犯驻守青浦的太平军。李秀成在青浦大败“洋枪队”之后，乘胜进逼上海城下。英法联军协助清军作战，用山炮、来福枪猛烈扫射太平军，停泊在黄浦江上的英国军舰也炮击太平军阵地。太平军义愤填膺，奋起反击，与英法干涉军激战4天。因后方告急，不得不退离上海。
1862年1月，李秀成攻克杭州后，再次进攻上海。太平军从四面八方抵达上海郊区后，李秀成发布文告，严正警告外国侵略者不要干涉中国内政，如敢继续助清军为虐，那就是“飞蛾扑火，自取灭亡”。但是这时帝国主义已通过《北京条约》从清政府手里取得更多的殖民特权，他们蓄意加紧勾结清政府，与太平军为敌。帝国主义强盗一面从天津调来英法联军1000多人，一面把“洋枪队”大大扩充，改编为“常胜军”，同时还用军舰把李鸿章的淮军从安庆运到上海。他们互相勾结，向太平军阵地疯狂反扑，相继侵占嘉定、青浦，向太仓进犯。李秀成立刻从苏州集中1万多名精兵赶到太仓，迎头痛击敌人。经过2天激战，太平军连破敌营30多座，歼灭外国侵略军几百人，清军5000人，俘获洋枪大炮不计其数。
这时，湘军由曾国藩弟弟曾国荃率领，自安庆倾江而下，包围天京。天王一天连下三道诏书，命李秀成赶快回师救援。李秀成不得不再次放弃对上海的进攻。
英王陈玉成在安徽也很吃紧。在清军夹击下，庐州不保，只得率兵3000余人北走寿州，打算联络奏王苗沛霖，此时苗已被钦差大臣胜保招抚，陈玉成一进寿州城，即被执缚，解往胜保军营。6月4日陈玉成在河南延津被杀害。庐州的失守和陈玉成的牺牲，标志着太平天国西线防务的瓦解。
湘军方面，自攻占安庆后，曾国藩即由皖南进驻安庆，筹划进军金陵和围歼太平军的有关事宜。1862年5月18日，曾国荃率军15营自西梁山渡江，会同水师攻占太平府（今安徽当涂）。26日进驻江宁、板桥，旋占秣陵关、大胜关、三汊河。30日，彭玉麟督水师占头关、江心洲、蒲包洲，进泊金陵护城河，曾国荃陆师直逼雨花台。这时天京已处于湘军的直接威胁之下。
天京方面，以洪秀全为首的太平天国，于安庆失守后，对危急的军事形势，开始是麻木不仁，见惯不惊，因此对之并未采取任何有力措施来挽回危局。待到曾国荃部直逼雨花台之后，便惊慌失措，一日三诏，严令李秀成自上海、松江前线回救。
1862年6月19日，李秀成率部自松江回到苏州，并于6月22日召集会议与众将商讨援天京之方略。然而会后不久，7月11日宁国失守。16日，保王童容海以广德降清，天京外围的形势更趋严重。9月14日，李秀成率部离开苏州，过溧阳，到东坝，会齐各路人马，直下溧水、秣陵关，一路径向雨花台，一路经板桥、善桥，进攻曾国荃部湘军营寨。与此同时，陈坤书等率4万人进至安徽太平府，断敌后援；辅王杨辅清、堵王黄文金等则分路进逼宁国，以牵制鲍超部湘军。
10月13日，在天京外围，李秀成督率所部与天京城内太平军相配合，对围城湘军之东西两翼发起猛攻。湘军则坚壁固守，俟太平军攻近，突以排炮轰击。太平军闻炮则伏，炮停即起，昼夜不停地进攻敌人。15日，西路太平军冲上江心洲，以断敌运道。曾国荃则令湘军连夜构筑营垒，与太平军对峙，以保持运道畅通。接下来，太平军束草垫沟，负板蛇行而进，步步进逼。曾国荃见势危急，亲自督战死拒，被太平军击伤面颊。太平军用箱筐装土，排砌壕边，明防炮子于上，暗凿地道于下，准备穴地轰毁敌垒。湘军则先以火箭集中射击，继续挑选“锐卒”进行反击，破坏太平军的地道作业。27日，湘军发现太平军西线营垒散而不坚，有机可乘，便实施三路反击，攻毁太平军营垒12座。
11月3日，太平军并力进攻东路，用火药轰塌敌雨花台大营附近的营墙两处，同时万箭齐发，排炮雷轰，太平军将士乘隙直上，纷纷冲入缺口。但湘军早有准备，当地道轰发之后，便立即从营中冲出，并力抢堵拦击。太平军往返冲杀达五六次之多，终不得破墙而入。次日，西路太平军决长江之水，淹湘军粮道。湘军水师出动舢板，驻守双闸，与陆师相配合，保护运道。东路太平军继续挖掘地道，向敌进攻；湘军则以对挖的办法进行破坏，每挖通一处地道，或熏以毒烟，或灌以污水，或以桩堵塞洞口，使太平军的地道连连失效。11月21日，湘军从芜湖派出两营增援金陵。曾国荃以兵力稍厚，在西路再次出击，太平军不支而退，湘军直追至板桥、牛首山一带。东路太平军见西路溃退，一部也退往秣陵关，另一部则撤回天京。就这样，太平军连续攻击达45天，均未能将敌营攻破，最后不得不撤围。太平军“十三王”回援天京的作战以失败而告终。
为什么太平军在拥有优势兵力、精良火器，又遇敌军流行疾疫的情况下仍不能攻破敌营呢？李秀成分析说：“九帅（曾国荃，排行第九）节节严营，壕深垒坚，木桩叠叠层层，亦是甲兵之利，营规分明，是以连攻数十日而未能成效者，因此之由也。然后亦因八月而来，各未带冬衣，九十月正逢天冷，兵又无粮，未能成事者此也。”（《李秀成自述》）敌军深沟坚垒，而太平军又逢天冷无粮，这固然是一部分原因。但天京当局对湘军东侵，事先缺乏准备，直至湘军兵临城下，又没有乘其立足未稳而给予打击，等到各路援军赶到，敌已深沟高垒，以逸待劳，攻击自然困难得多。而李秀成率领“十三王”回救时，又企求速胜，一到天京外围，就连日轮番攻击，结果顿兵挫锐，造成较大伤亡。加之数十万大军云集一地，粮食供应困难，因而在久攻不克的情况下，只得下令撤围，宣告失败。
洪秀全令他组织部队“进兵北行”。李秀成对此次“进兵北行”的军事行动另有自己的主张，本想启奏，但洪秀全不容他分辩，并说“有天所定，不必尔算，遵朕旨过北，接陈得才之军，收平北岸，启奏朕闻”（《李秀成自述》）。李秀成无奈，只得勉强执行。
此次军事行动的企图依然是以威胁湘军后方的手段来调动天京周围的湘军。据湘军缴获的太平军文件透露：太平军过江之后，将由安徽舒城、六安趋霍山、英山、麻城、宋埠，然后分兵两路，分别夺取黄州与汉口，以调动长江南岸之敌北援，长江下游之敌上援，达到解天京之围的目的。这一战略行动，简称“进北攻南”。其基本策略，仍然是“围魏救赵”之计。由于太平军一而再再而三地使用这一战法，已难以使曾国藩及其他湘军首领上钩。曾国藩曾就太平军此次北进的企图，写信给他正围攻天京的弟弟曾国荃说：李秀成“往年以偏师攻破浙江，分官军之势，而以全力攻扑金陵老营。此次或以攻窜和（州）、含（仙）、巢（县）、庐（州），效往年破浙之故智，而以全力再攻弟营与金柱”。这一事实确也表明，洪秀全及其周围的谋士智谋已穷，再提不出什么高明的作战思想。
李秀成受命之后，于1862年12月8日，先派遣章王林绍璋、对王洪春元、纳王郜永宽及其次子李容发等自天京下关率领第一批部队数万人取道九袱洲开始北进。太平军一面猛攻浦口一带清军营盘，一面连夜冲过浦口、江浦西行。第一批部队过江后，连占安徽含山、和州以及附近的铜城闸、运漕镇和东关等要地，以等待主帅李秀成率后续部队的到来。
这时，李秀成为何还不立即北进呢？原来，这时苏福省的局势不稳，这一带的地主团练，在江苏巡抚李鸿章的唆使、收买下，正酝酿发动叛乱，故李秀成只能先派遣一部分人马北进，自己回苏州对付叛乱。1863年1月11日，李秀成自天京赶回苏州。17日，常熟守将骆国忠等果然举城降清，并于19日袭占了常熟北面的福山港。李秀成立即命令慕王谭绍光统兵讨伐，同时，派遣他的女婿蔡元隆入守太仓，以防内变。由于太仓仍在太平军手里，淮军无法从陆路增援常熟。李鸿章令总兵程学启纠集清军万余和“常胜军”2000余人，进攻太仓，企图打通援救常熟的道路。2月14日，淮军进攻太仓，为太平军所败，“常胜军”伤亡数百人。当晚，李秀成赶到太仓，部署防守事宜。16日，李秀成自太仓赶到常熟外围。22日，督谭绍光、陈炳文等攻破常熟北门、西门外敌营，城内叛军死拒。李秀成于当晚对围攻常熟城作了部署后，即返回天京。
1863年2月27日，李秀成会同护王陈坤书、顾王吴如孝等，率领第二批部队数万人自天京下关、中关北渡九袱洲。接着率部绕江浦西进和州、含山，留吴如孝进攻浦口、江浦。与此同时，天京当局还命令活动于皖南的襄王刘官芳等部由徽州（今歙县）、宁国（今宣城）出发，奉王古隆贤等部自太平、祁门出发，堵王黄文金等部自青阳、石埭出发，三路西进，以策应李秀成部的北进行动。
3月31日，李秀成进抵巢县，准备会合第一批部队，取道无为州西进。由于3个多月来曾国藩已从各地调集了万余湘军进入皖北，使太平军西进遇到很大困难。4月19日，李秀成率部自巢县进抵无为州的石涧埠，围攻前来增援的湘军毛有铭、刘连捷部，进攻多日未下。5月4日，鉴于敌援军已至，乃撤围西走。7日，攻庐江不下。8日攻舒城又不下。11日进逼六安。时六安城内仅有两营清兵据守，城大兵单。5月12日，李秀成三面攻城，东门城垣为风雨所损，倾坍六七丈，由于守军死拒，也未能攻入城内。这时，正值“青黄不接，那时想去会陈得才之军（注：此时陈得才已率军进至陕南），此地无粮，不能速去，不得不由，回军返辔，由寿州边近而回。此地正无粮，被苗沛霖之兵久害，民家苦于万分，官兵又未得食，饿死多多，食草充饥，如何为力”（《李秀成自述》）。5月19日，李秀成被迫放弃原定进军计划，撤六安之围东返，于6月2日退入天长县境。
当李秀成率军西进之际，苏福省的形势继续恶化，常熟自叛投清军之后，慕王谭绍光率部围攻两月，终未攻下；不仅如此，太仓于5月2日被淮军攻陷，昆山也于6月1日失守。加之天京南门外雨花台要塞于6月13日被湘军攻陷，洪秀全因安全受到严重威胁，急令李秀成速回天京。李秀成便于16日率部离天长，经六合、九袱洲，南渡天京。
李秀成过江之后，据守江北各地的太平军也纷纷弃城南返。时夏季来临，长江水涨，湘军水师已封锁江面。等待过江的太平军，不断遭到敌水陆师的袭击，地处渡江必经之地的九袱洲，此时也容纳不了这么多兵士，于是纷纷争向芦苇丛中惊走，而芦苇密处，水深均在一丈以上，沟港纵横，人马纷逐，一蹴即溺。呤唎在《太平天国革命亲历记》中记述道：“许多身体过于衰弱、完全不能动弹的兵士，眼看就要到达目的地，他们为了回到这里，曾经付出了这么许多的艰苦奋斗，忍受了这么许多痛苦，可是现在却不得不留下来等死。他们的人数太多，所以他们的同伴无法一一假以援手，帮助他们在敌人烟火之下渡江。炮弹不断地在这些骨瘦如柴的人们中间轰轰地爆炸。人群过于密集，许多人都被后面的人挤落江中，为江水卷去。成千的炮艇向这些拥挤在一起寸步难移的人们猛烈地轰击。那些筋疲力尽的残存的兵士从倒在地上的自己的同伴的尸体中间慢慢地挣扎出来。”就这样，太平军冒着敌人的炮火，逐日南渡，前后历时12天，被击毙、饿毙者不计其数，渡至南岸的总计不及1.5万人。6月30日，湘军付出死伤2000余人的代价之后，终于攻占了九袱洲，守军全部殉难。至此，长江北岸完全为清军所占领。
此次“进北攻南”的作战行动，非但没有达到解救天京的目的，反而在进军途中和渡江时损失了数万精锐，李秀成部的实力受到进一步削弱。从此，解救天京的希望就变得更加渺茫了。
当李秀成率领部队进军江北之际，江苏巡抚李鸿章督率淮军，在“常胜军”的大力配合、支持下，向太平天国的苏福省大举进攻。5月2日攻占太仓。6月1日，攻占昆山，并正组织部署兵力，对苏福省的首府苏州实施进攻。李鸿章分析：苏州、常州一带为太平天国的财赋要地，物产丰富，太平军势必死守力争；其所统兵力仅4万余人，分布在自常熟至金山卫的广阔地区，能直接用于进攻苏州的兵力有限，因此，他决定采取“规取远势，以翦苏州枝叶，而后图其根本”的方针，并拟定了一个三路进攻的作战计划：中路，从昆山直趋苏州，由总兵程学启部担任；北路，从常熟进攻江阴、无锡，由同知李鹤章、总兵刘铭传部担任；南路由总兵李朝斌率所部太湖水师担任。此外，由黄翼升率淮扬水师往来策应，“常胜军”则驻昆山为预备队。截至1863年9月中旬，南路淮军已攻陷吴江，中路淮军已直逼苏州近郊，北路淮军已陷江阴，军事形势十分严峻。在此情况下，李秀成又启奏天王洪秀全，要求赶赴英州前线。洪秀全则要他助饷银10万两，方准出京。后不得已，李秀成把全家首饰以及银两，凑得7万两，才准许他出京，并限他“40日回头”。
9月20日，李秀成带领4万部队，来到苏州，人心稍定。他抵达苏州的当天，洋将戈登督常胜军2900人自昆山进扎苏州城外，攻占南郊宝带桥，李秀成率部出城反击，未能取胜。“那时，我在苏州与洋鬼开仗，连战数日，胜负未分，两不能进。水道甚多，洋鬼利在火舟之害，我水军不能与其见阵。早道能争，苏州水道太多，旱道甚少，是而败失地者，皆洋鬼之害也。”（《李秀成自述》）
北路淮军自9月16日攻占江阴之后，兵锋即指向无锡。24日，总兵郭松林即率队进攻，败无锡守将黄子隆，直抵无锡南门；另一支淮军则直插无锡、苏州之间的大桥角一带。苏州太平军的后路受到严重威胁。10月9日，李秀成率部自阊门撤至苏州城外，“欲由外制，暂保省城”。他准备在这里歼灭进抵苏州、无锡之间的敌军，确保苏州后路畅通。可是，自外地来援的李世贤、林绍降部被淮军阻于无锡南门外，他只得率领所部由东向西进击。11日，率部进攻大桥角，洋将白齐文以轮船大炮助之，毁淮军水师舢板船21只。次日，淮军援兵赶到，轮船被击沉，李秀成退守黄埭。16日，败总兵郭松林部淮军于后宅。21日，与淮军李鹤章、郭松林部战于后宅、鸿山、安镇。23日，复与敌战于坊前、梅村。李秀成连日与敌接战，均未能取得大胜，而苏州形势却日益危殆。于是他于10月28日，11月1日、10日连续写信给常州守将陈坤书和无锡守将黄子隆，约他们率部会战。信中分析形势，言辞恳切：“今京城之困非前日可比，殿下当亦尽知，万望依肯前来会合，并同侍王（李世贤）排进共除，一处妖净，则处处皆然也。早扫开此孽，则可早日会计进解京围。苏、杭二处不稳，解围故不待言，常、锡亦成瓦解，那时我等悔之不及也。殿下深明此理，不必多语，望速为荷。”但由于这时陈坤书、黄子隆都已封王爵，所部已不易调遣，加之有的信件被清军截获，故陈、黄都未前来会战。李秀成只得继续率领所部在东起大桥角、西至坊前的狭长地带继续与淮军作战。淮军对太平军的进攻，“先以坚壁勿战挫其气，继以滚营并进遏其锋”，稳扎稳打地对付太平军，以致太平军难以速胜。
11月19日，淮军及“常胜军”攻占浒墅关，苏州与外面的交通断绝。22日，李秀成曾组织进攻，企图夺回浒墅关，结果未达目的。23日，李世贤、黄子隆与自常州来援的护王陈坤书部与淮军刘铭传、郭松林部大战于东亭，结果又失利，李世贤遂率部西回溧阳，陈坤书返回常州。至此，李秀成在苏州、无锡间反击淮军的企图全部落空。
当李秀成在苏州西郊与淮军浴血苦战之际，苏州守将中的一些动摇分子正与淮军进行议降活动。11月28日，康王汪安钧溜出苏州，与攻城淮军将领程学启会面，洽谈叛降事宜。他们准备在主将谭绍光出城抗击时，将他关在城外。正巧，11月28日深夜，李秀成率卫兵400人由望亭回到苏州城内，使叛将的计划一时难以实现。李秀成进入苏州之后，曾倡议放弃苏州和南京，将全部太平军转移至广西。这个倡议遭到慕王谭绍光的反对，他主张坚守苏州，奋战到底。其他诸王因为准备投降，也不同意李秀成的倡议。对于这批叛将，李秀成“久悉其有投大清之意，虽悉其所为，我亦不罪。闲时与其谈及……现今我主上蒙尘，其势不久，尔是两湖之人，皆由尔便，尔我不必相害……现今之势，我亦不能留尔”（《李秀成自述》）。在这样严重的关键时刻，李秀成对叛降行动，非但未予制止，反而采取了极端错误的容忍态度。
李秀成见苏州城内军心散乱，乃于12月1日凌晨，带着痛苦而复杂的心情出胥门，离开苏州，由灵岩、光福山小路，回到了茅塘桥。他与谭绍光分手时，痛哭而别，也没有告诉他郜永宽等准备叛降的事。
12月4日，郜永宽等8名叛将，将谭绍光杀害，开城降敌，苏州城遂为淮军所占。2天之后，这8名叛将，也全部被李鸿章处死。
李秀成在茅塘桥，得知了苏州失陷的消息，心情十分忧闷。他下令拔队西撤，到丹阳暂扎“那时我家弟李世贤兵屯溧阳，劝我前去，别作他谋，不准我回京。我不肯从。其欲出兵前来，逼我前去，不欲我回京。后见势不得已，见我母亲在京，难离难舍，骨肉之亲，故而轻骑连夜赶回京”（《李秀成自述》）。12月12日，无锡失守，淮军攻占苏州、无锡后，准备进攻常州。