叛逆吴三桂，自称天下都招讨兵马大元帅。以第二年改元为周王元年，又命令部下“蓄发、易袖冠”。标榜复兴明室，发布反清檄文。檄文宣称：
本镇深叨明朝世爵，统镇山海关。李逆倡乱，聚贼百万，横行天下，旋寇京师。本镇矢尽兵穷，不得已歃血订盟，许虏藩封，暂借夷兵十万，身为前驱，斩将入关。不意狡虏逆天背盟。将欲反戈北逐，适值周、田二皇亲，密会太监王奉，抱先皇三太子，年甫三岁，寄命托孤，宗社是赖。姑饮泣隐忍，养晦待时。选将练兵，密图恢复，盖三十年矣。兹彼夷君无道，奸邪高张，本镇仰观俯察，正当伐暴救民，顺天应人之日也。爰率文武臣夫，共勃义举。推奉三太子，恭登大宝。告庙兴师，克期并发。
这是一张满纸谎言自欺欺人的檄文。正如清朝的贝勒、安远靖寇大将军尚善所揭露：“王借言兴复明室，可是从前大兵入关时，怎么没听到王请立明的后代？而天下大定后，怎么还为我朝着想要求根除明的后裔、剪灭明的宗室？这难道是在为故主效忠吗？为人臣仆，更迭事奉两朝，而未尝忠于一主，这能称得上是义吗？”字字深入骨髓，把吴三桂毫无道义、反复无常的叛逆嘴脸揭露得淋漓尽致。因此，尽管吴三桂把他的起兵说得堂堂皇皇，可是许多有识之士和广大的人民群众对他并不支持。这正是他最后必然失败的根本原因。
十二月一日，吴三桂率军北上，由于清王朝缺乏充分准备，加之吴三桂早日收买的官员的配合，很快就攻陷了贵阳。之后，兵分两路，一路由他和亲军骁骑前将军马宝、亲军前将军吴国贵率领，夺取湖南；另一路由亲军骡骑前将军王屏藩指挥攻打四川。两路军连连取胜。马宝进入湖南，很快攻下沅州、常德、长沙、岳州、澧州、衡州等四州一府。康熙十三年（1674年）三月，尽克湖南。四川一路，在川北几次截断清军的饷道，巡抚罗森、提督郑蛟麟、总兵谭弘、吴之茂投降。
康熙十三年（1674年）四月，耿精忠反。康熙十五年（1676年）三月，尚之信接受了吴三桂“招讨大将军”的封号，也起兵叛清。受三藩影响先后反叛的还有贵州巡抚曹申吉、提督李本深、云南提督张国柱、镇守广西等处将军孙延龄、提督马雄、四川巡抚罗森、提督郑蛟麟、总兵谭弘等。襄阳总兵杨来嘉、河北总兵蔡禄、陕西提督王辅臣、察哈尔蒙古旗的上层分子，也在北边响应。参加叛乱的总督、巡抚、提督、总兵等地方大员大多数都是昔日明朝降清的武将，有些则是吴三桂多年来培植起来的党羽。
对于吴三桂的叛乱，举朝震骇，京中的一些官僚不知所措，有的甚至即遣妻、子回原籍。原来反对撤藩的大学士索额图，竟然请康熙皇帝杀主张撤藩的兵部尚书明珠等以谢吴三桂。康熙坚决地予以驳斥，宣谕撤藩是他自己的主意，不准诿罪他人。同时，他镇定自若，运筹策划。首先停撤平南、靖南二藩，以孤立吴三桂。而后又下令夺吴三桂的王爵，处死吴三桂之子吴应熊及其同党，以打击吴三桂的气焰。在军事上迅速调兵遣将，集结精锐的八旗兵分赴前线。命郡王勒尔锦为宁南靖寇大将军，率师驰荆州，守常德；又命西安将军瓦尔喀进驻四川，以绝吴三桂自滇入蜀之望；以莫洛为经略，率精兵驻扎西安，节制西北诸军；江南是财赋重地，根据形势的发展需要，又增派一批将军，分别率兵镇守京口（今江苏省丹徒）、江西、江宁（今南京）、杭州、广东等地。又派出善战的贝勒尚善为安远宁寇大将军，协助勒尔锦，坚守荆州门户，扼制吴三桂北上。对陕西提督王辅臣，用抚剿并施的办法，迫使其投降，稳定住西北。
吴三桂万万没有想到年轻的康熙皇帝会如此干练。虽然各路军事进展顺利，但他一直不敢轻易渡过长江。企图与清王朝划江而治。他托达赖喇嘛去北京斡旋，要求“裂土罢兵”。康熙皇帝断然拒绝。他告诉达赖喇嘛：“朕为天下人民之主，岂容裂土罢兵，但（吴三桂）果悔罪归，亦当待以不死。”同时，加强各地的反击。至康熙十五年（1676年）双方在战场上出现了相持的局面。但已开始向不利于吴三桂方面转化。
吴三桂在初期的胜利，是乘朝廷无备之机。战争旷日持久，吴三桂开始感到兵力、财力不足。而且，各地支持吴三桂叛乱的军队多是一些乌合之众，形势有利，蜂拥而来，形势不利，纷纷离去。康熙十五年（1676年）六月，定远大将军图海迫降王辅臣，粉碎了吴三桂企图取道川陕、入犯京师的计划。十月，康亲王奉命大将军杰书克复江西、浙江，迫使耿精忠投降。吴三桂的左、右两翼被剪除。康熙皇帝命令安亲王定远平寇大将军岳乐等专攻湖南。克醴陵、萍乡，兵逼吴军的巢穴长沙。康熙十六年（1677年）三月，清兵与吴军在长沙东南的官山展开大战。虽然双方互有胜负，但吴三桂的锐气却大大受挫，退入长沙城固守。
康熙十七年（1678年），清军收复了浏阳、平江以及湘、赣许多城池，并且进入衡州的门户——永兴城。形势的发展对吴三桂更加不利。这时，吴三桂已经起事6年，地日减，援日寡。为了鼓舞士气，并满足他梦寐以求的野心，决定在衡州（今湖南省衡阳）登基称帝。
吴三桂称帝心切，选择三月初三日为登基大典的吉日。因来不及修建宫殿，更换黄色琉璃瓦，只好将原来的房瓦用黄漆涂染。没有朝房，便搭起数百间芦舍席棚暂且充当。又令人在衡山的雁峰寺侧建筑祭坛。时正春季，连日大雨。至大典之日，吴三桂率领他的文武百官，踏着烂泥污水，到衡山脚下登坛祭天地，宣布登基。时正逢天阴转晴，彩云当空，吴三桂大喜，以为上天嘉许。
回来的途中，经过衡山的岳神庙。吴三桂早就听说，庙中有铜钱般大小的白龟，皆活有百年，借以占卜，非常灵验。吴三桂正在兴头上，想借龟卜证明他的称帝“顺天应人”。于是，呈地图于前，视龟所向以占吉凶。谁知，白龟姗姗循行，却总不出长沙、岳州、常德之间，最后竟爬回滇省再也不动。吴三桂祈祷再三，三占都是如此。吴三桂与其党相顾失色。登基大典笼罩上了一层阴影。
回到宫中，吴三桂坐在皇帝的宝座上，宣告改元“昭武”，国号为“周”，以衡州为定天府。封妻张氏为后，吴应熊的庶子吴世璠为太孙。又大封百官，以郭壮图、方光琛为大学士。擢王公良、巴养元、陈君极、王绪、李继业等为将军。余党晋爵有差，正封赏间，突然狂风暴雨骤起，将瓦上的黄漆全都冲刷下来，搭起的草棚朝房也被吹得东倒西歪。更不知从哪里又跑出一条狗，竟然窜到御案上。素来迷信的吴三桂，见这一连串的不吉利的现象，心中大恶，只好草草结束大典。心绪不畅，不久便身染重病，失音不能语。接着又患赤痢，久治不愈。
吴三桂的建国称帝的丑剧，并没有给他带来什么好的转机。相反，各地告急的战报却雪片般地飞来。永兴、茶陵、攸县、安仁、兴宁、郴州、蓝山、嘉禾、桂阳、桂东等郡县接连失守。重镇永兴是衡州的门户，距衡州仅百余里。吴三桂兵力不足，只好从云贵老巢调兵，又撤回在广西的军队，与清军拼死争夺永兴，但是久攻不下。吴三桂气急，疾病交加，于康熙十七年（1678年）八月十七日暴死。终年67岁，仅仅当了5个月的皇帝。
十月，吴三桂的孙子吴世璠即位于衡阳，改元“洪化”。不久，撤回云南。清军闻吴三桂已死，锐气倍增，加强政治策反和军事进攻。吴军控制的地盘越来越小。3年中，清军先后收复川、湘、黔、滇。康熙二十年（1681年），清三路大军在云南会师，围攻昆明。十月城破，吴世璠自杀，余部投降。吴氏家族被诛戮殆尽。云贵悉平。
吴三桂的一生，身历二朝，历事三主。他为一家之私，投降李自成；出尔反尔，引清兵入关；为贪得无厌的野心，举兵叛清。他是一个不忠不义、见机行事、贪得无厌的人，根本不会考虑江山社稷、黎民百姓的利益。他带头发动的、目的在于分裂割据的“三藩”之乱，历时8年之久，战火遍及西南、江南、西北等十余省的广大地区，使刚刚安定的天下又经历一次浩劫，百姓又经历一次痛苦。他居然打着“光复大明”的幌子，实在是恬不知耻。