更始元年（公元23年）三月，汉军主将刘縯率十万主力部队，兵分三路，进击昆阳（今河南叶县）、宛城和新野。
刘秀、王凤和王常等部相继攻占颍川郡的昆阳、定陵（今河南舞阳）、郾县（今河南郾城），势如破竹；并在三个县城夺得了数十万斛粮食，转送至宛城外围，支援攻城的汉军主力。刘縯率大军围困宛城长达数月，城中粮尽，人相食之。这时棘阳县令岑彭弃暗投明，劝说宛城守军投降，宛城不战而下。此外，新野的官兵也慑于刘縯的兵威，举城而降。
王莽终于看清四方叛乱的主要威胁来自何方，就在汉兵围攻宛城之际，王莽让司空王邑驰赴洛阳，命令各州郡选派精兵，由牧守亲自率领，汇集在司徒王寻和王邑的麾下，人数多达42万，号称百万大军。王莽又召集天下精通兵法者63家，随军担任军师，谋划战略，训练兵士。其余在道赶赴的部队更是旌旗飘扬，辎重如山，千里不绝，声势浩大。王莽仍嫌不足，又物色了一个身高一丈、腰粗十围的大汉担任垒尉，以壮军威；另外让人捕捉了一批虎、豹、象、犀牛等猛兽关在笼里，准备在战场上放出来吓唬和吞噬汉军。安排停当，王莽这才感到满意，有这样强大的军队，剿灭反叛者该是不成问题了。
五月，王寻、王邑率领大军南出颍川，与严尤、陈茂的部队会合，军容锐振，秦汉以来出兵之盛，未尝过之。起义军面临前所未有的考验。
这时双方兵力的悬殊令人心惊。汉兵十万主力已随刘縯进攻宛城，而昆阳周围的各部汉兵都不过数千人，形势十分危急。刘秀率领的数千汉兵在颍水边的阳关聚与官兵相遇，王寻、王邑兵盛，汉兵诸将不战而走，刘秀只得急驰昆阳。邻近地区的汉兵各部也收缩入城，共有八九千人。面对数十万官兵的进逼，不少汉兵将领惊慌失措，往日威风荡然无存，心中所念，尽是妻子财物，都想放弃昆阳，分散行动，各归自己的地盘据守。
争论不休之际，刘秀正色道：“今兵马既少，而外寇强大，并力御之，便可立功；如欲分散，势无俱全。且宛城未拔，不能相救，昆阳既破，一日之间，诸部亦灭矣。今不在乎共举功名，反欲守妻子财物吗？”在座的众将顿时被激怒，说道：“刘将军何敢如是！”刘秀也不加辩解，从容一笑，起身而去。
这时探骑来报，王邑的大军已经到达昆阳城北，军旗数十里，不见其尾。汉兵诸将大惊失色，顿时不知所措，这才想起刘秀足智多谋，当有应变之计，于是又和颜悦色请回了刘秀：“请刘将军计之。”刘秀见时机已到，遂从容说出心中计谋：由王凤、王常率领昆阳汉兵死守，由刘秀突围出城，火速向附近的汉兵求援，里应外合，击溃城外的官兵。这一大胆的冒险行动是当时唯一可行的计划，而招集外围汉军以解昆阳之围，刘秀又是最佳人选。诸将纷纷赞同，把求生的希望寄托在年轻的刘秀身上。
当夜，刘秀、李轶和骠骑大将军宗佻等十三骑从昆阳南门出发，向定陵、郾县的汉军驻地飞驰而去。就在刘秀去后不久，昆阳城被官兵围得水泄不通。生死关头，刘秀又一次扼住了命运的咽喉。
十三人到达定陵、郾县之后，立即与各部汉军商议救围之策。但大多数将领贪恋财物，只想守住自己的营盘，不愿出兵。刘秀强忍心中的蔑视和愤怒，好言相劝：“今若破敌，珍宝万倍，大功可成；如为所败，命都危险，还谈什么财物？”为鼓舞士气，刘秀又表示自己愿作援军先锋。刘秀兄弟在汉兵中的威信，素为人知的谋识，顾全大局的气度，终于使各部将领同意出兵，援救昆阳。
十万官兵围住了小小的昆阳城后，王邑、王寻与严尤在主攻目标的选择上发生了争执。严尤熟知兵法，认为昆阳城小而坚，不易攻取；“今称帝者在宛城，如向宛城急速进兵，敌人必然奔走；宛下的敌兵一旦溃败，昆阳自然就会投降”。实为一箭双雕的上策。但王邑却傲慢地说道：“今将百万之众，遇城而不能下，非所以示威也。当先屠此城，喋血而进，前歌后舞，顾不快邪！”
于是官军围困昆阳数十圈，列下数百营帐，旗帜蔽野，尘埃连天，高大的云车高达十余丈，金鼓之声闻于数十里外。官兵在城墙边挖掘地道的同时，又用大型冲车撞击城门。汉军凭借城墙拼死抵抗，伤亡惨重。官军又排列了大批弓箭手在高层云车上向城内射箭，矢下如雨。城中士卒稍不小心就被射中，多有死伤，他们外出汲水也要头顶门板，伏身而行，才可免于矢石。昆阳守军已陷入生死存亡之际。
在官兵的凌厉攻势下，汉军终于难以支撑，绝望之中，王凤等人向官军求降。但王邑为了实现他“喋血而进，前歌后舞”的目标，竟不许受降。他认为胜利就在眼前，决不能轻饶了城中的汉军。这时严尤再次谏道：用兵之法，以不战而屈敌为上策，围城可以网开一面，让昆阳城中的汉军逃出若干，攻宛的汉军必然闻风丧胆，这样就可以轻取二城。王邑依然不听，他念念不忘的还是15年前因未能生擒反叛者翟义而受到王莽责骂的遗憾。这次他誓要全歼汉军，以发泄心中的仇恨，他觉得网开一面的想法实在太仁慈了。
六月己卯朔，刘秀率领援军赶到昆阳城外。他率领千余步骑作为前锋，距大军四五里，向昆阳单刀直进。弓在弦上，气氛异常紧张。围困昆阳的王邑、王寻闻讯，立刻派出数千兵马出阵迎战。刘秀深知此役关系重大，自己肩负的重任直接关系数万人的生死，他不断地鼓舞士气，准备向官兵冲锋。
这一仗是死里求生。两军相接，刘秀策马挥兵搏击，身先士卒，来往冲杀，势不可挡。顷刻之间，死在他剑下的敌兵多达数十人，取敌首级如探囊取物。引兵跟进的各营将士已摆开阵脚，观战的诸将不由惊叹：“刘将军平生见小敌怯，今见大敌勇，甚可怪！”见敌人兵锋已挫，刘秀再一次指挥冲锋，官兵稍稍退却。这时汉兵诸将也按捺不住，纷纷指挥兵众进击，又斩敌数百上千人。连战几个回合，汉兵都取得了胜利，顿时士气昂扬，懦者思奋，胆气益壮。刘秀的心里充满了前所未有的激奋和快乐。
在短暂的休兵间隙，刘秀又生一计。虽然他并不知道汉军已在三天前占领宛城，刘秀却派使者向昆阳守军送去一封急信，声称宛城已被攻下，汉军主力正向昆阳开来。刘秀又令信使故意让信件掉落城下，被官兵拾获。这一计果然生效，消息在敌军中引起了震动，官军见信后士气大挫。刘秀当即组织三千骑兵，从城西进攻官军的中坚。刚愎自用的王邑命令各营原地驻扎，无令不得妄动，自己亲率数千人马前来迎战。
刘秀看准时机，命令骑兵部队奋勇突击。刚一交兵，官军就已招架不住，而其他各营见状又不敢擅自相救，坐视王邑的兵马一营一营地被消灭。不久，汉军便以强大的攻势冲破了官兵的中军阵脚，将士们无不以一当十，所向披靡，只见官兵的血肉之躯在刀光剑影中纷纷倒入血泊，主帅王寻也在乱军之中被杀。昆阳城中的汉兵乘势一举杀出，金鼓齐鸣，声震天地。官兵顿时大溃，奔走之间相互践踏，伏尸几十里。许是上苍也为人间的大战所感染，这时下起雷霆大雨，狂风呼啸，掀起屋瓦，飞沙走石。瓢泼大雨又使滢水暴涨，湍急的水流咆哮不止。官兵带来的那些猛兽也惊恐万状地吼叫不已，四处奔散，整个战场陷入了无比的恐怖之中。官兵在汉军的掩杀之下纷纷跳水渡河，相互撕扯，又有数万人淹死在河中。一支40万人的部队全线崩溃，士卒逃散，死伤无数。王邑、严尤落荒而走，侥幸保住性命。
汉兵尽获官兵辎重，不可胜数，连月搬运也未能全部处理，只得焚毁多余物资。旬月之间，天下大势急剧变化，更始集团与新莽政权的武力对比发生了根本性的转折。海内豪杰翕然响应，纷纷攻杀地方牧守，自称将军，接受更始诏命，采用汉朝年号，关中为之震惊。
刘秀在昆阳大战中显示了过人的胆略和军事才华。在当时极其困难的情况下，刘秀以一偏将的身份，从容运筹昆阳内外战事，其处变不惊的勇气令人赞叹。他能在紧急关头顾全大局，扬长避短，消除汉军的畏惧情绪和流寇心理，并凭借他过人的用兵智慧，运用灵活的战术战略，里应外合，以少胜多，打败强敌，取得大决战的胜利，创造了难以想象的奇迹，直接促成天下形势的巨变。尤其令人振奋之举，是刘秀在强敌面前舍生忘死，身先士卒，不避矢石，显示了超人的无畏和奋勇，为天下草莽所无法企及。整个战役的胜利，皆与刘秀临危不乱的气度和出色的军事策略息息相关，刘秀亦由此获得天下英雄的关注。
昆阳大战之后，王莽的军队主力所剩无几，其政权已处土崩瓦解之势。