1860年年底，骆秉章受命入川，担任四川总督，全力镇压当地的、李永和、蓝大顺农民起义军。刘蓉随同前往，为其出谋划策，忠心辅佐。骆秉章则对刘信任不疑，有关选将练兵、整饬史治等事均言听计从，使其才识得到了充分发挥。
为了尽快平定四川的农民起义，刘蓉通过分析当时形势，向骆秉章提出了集中兵力镇压李、蓝农民起义军的建议。他认为，“贼股虽多而强悍无过李、蓝二酋，能除此二酋，则余贼不足平”。与此相对应，“用兵次第，又宜先解锦州城围以收聚歼之功，然后鼓行而南，以成破竹之势”。经过三四个月的具体实施，刘蓉的这一用兵方略产生了初步效果，因功授四川布政使职。按清制，布政使专管一省财赋、地方官考绩等事。从而，刘蓉紧紧围绕镇压农民起义这个军事斗争的中心，悉心“筹划军储，遣撤游勇”，体现了突出的从政才能。至1862年春，李永和、蓝大顺农民起义军被基本镇压下去。
然而，就在刘蓉协同骆秉章全力进击李、蓝农民起义军的紧张时刻，石达开部太平军于1861年10月下旬竖起远征四川的旗帜，于次年2月中旬进抵四川境内，队伍得到进一步扩大。刘蓉与骆秉章又面临着严峻的军事形势，不得不加以认真对待。
四川是清王朝的大后方，咸丰皇帝旨令不许农民起义军进入四川境内，一旦进入就要不惜一切代价“聚而歼之”或驱逐出境。骆秉章遵照清廷的这一指令，在奏请邻近各省派兵援助的同时，与刘蓉反复商讨军事大计。刘蓉针对石达开部太平军主力由冕宁出发，走小路经大桥、水扒岩、烂泥坪、铜厂、新场向北推进的进兵方略，“禀商骆秉章驰往雅州一带，自督诸军遏其前面，密调各土司截其后”。
骆秉章采纳了刘蓉的建议，依托大渡河布防：由总兵唐友耕等部驻大渡河北安庆坝至万工汛段；买通松林地土千户王应元扼守松林河，以防太平军取道进攻泸定桥；又买通邛部土司岭承恩，命其带领士兵截断越嵩北上的各大路口，迫使石达开进入山间小道，并命其担负截断石达开退路的任务；同时，骆秉章还在化林坪、泸定桥、打箭炉一线部署了机动兵力。石达开部太平军在清军层层设防、前堵后追的用兵方针进逼之下，步步被动，且因缺乏群众基础，在军需给养上得不到及时补充，陷入了全军覆灭的危险境地。
面对湍急的大渡河和清军的层层围堵，石达开决定“舍命以安三军”，向四川总督骆秉章写上一封长信，表示好汉做事好汉当，要以一己性命成全余部的生存之望。经过与前来“诱降”的清廷参将杨应刚的一番谈判，石达开于6月13日带上5岁的幼子石定忠，偕同宰辅曾仕和、恩丞相韦普成、中丞黄再忠等人，与杨应刚同赴清将唐友耕大营。
然而，清军背信弃义，在石达开“舍命以安三军”的举动完成后，于19日夜将太平军余部2000余人残酷杀害于大树堡寺庙之内。几天后，石达开被押解至成都，囚禁在科甲巷臬台衙门的大牢之中。临刑之前，石达开大义凛然，视死如归，令骆秉章、刘蓉不得不对他敬畏三分。刘蓉在给友人的书信或上报清廷的奏折中，多次表示：石达开具有大丈夫气魄，言行不亢不卑，无丝毫贪生怕死之气，临刑之际，“神色怡然”，确属难得。
尽管石达开部太平军全军覆灭于大渡河畔有其深刻的自身原因，如他置太平天国根本大局于不顾，拥兵自重搞分裂，尤其是最终选定民富地险、易守难攻的四川为进兵目标，且在李、蓝农民起义军被镇压后缺乏赖以支助的群众基础，等等；但是，刘蓉在全盘筹划实施围攻石达开部太平军的过程中所起的作用也是不可低估的。正如继骆秉章之后的四川总督吴棠所说：“计自楚师至蜀，前后不过二年，滇逆、粤逆大小各股次第荡平，不留余孽，全川肃清，固由骆秉章调度有方，知人善任，而军中机宜，多由刘蓉亲自指画，绩殊伟矣。”应当说，这个评价是基本符合实际的。