萧何与汉高祖刘邦的关系非常特殊，他们都是沛县人，而且私交甚好。萧何以精通律法却不周纳害人而成为沛县主吏掾，比起做亭长的刘邦地位要高。后来，刘邦回到沛县起兵反秦之时，萧何与曹参实为其左右手。
由于史料缺乏记载，萧何的具体出生年月及他的家世详情已不可考，根据有关史料，我们只能弄清萧何生长的时代及其身份了。
萧何和刘邦是同乡，他们二人都是秦朝泗水郡沛县丰邑（今江苏省丰县）人。秦朝时的丰、沛所在之地，在今天的江苏省徐州市的西北、江苏和山东两省交界的地方，它位于今天微山湖的西面，战国时属于宋国的疆域，宋国灭亡以后就归属于楚国了，被称之为“西楚”。这个地区历来是兵家必争之地，早在战国时代的宋国，它南边和楚国相接，东邻齐国和鲁国，西近韩国、魏国。因此，它介于楚、齐、韩、魏几个大国之间，地居交通要道，战争连绵不断，民风强悍，习于攻战。另一方面，这个地区土地十分贫瘠，人口众多，因而人民生活十分艰难困苦，他们往往为此迁徙流动全国各地。秦末斩木为兵、揭竿而起的陈胜、吴广起义的策源地——大泽乡，就是属于泗水郡的西楚之地。
公元前221年，秦始皇凭借强大的武力，以席卷之势统一了中国，吞灭了东方六国，然后把天下划分为36个郡，每一个郡设置了郡守、郡尉、郡监等官。郡守负责本郡的行政事务，是最高的地方行政长官，郡尉辅佐郡守负责本郡的军事，郡监辅佐郡守负责监察。一郡之内，又设置若干个县，万户以上的县设县令，不足万户的则设县长，统治全县人民。县令、县长之下设县尉，管理全县军事；设县丞，帮助县令、县长管理行政事务，并负责司法裁判，审理案件。一县之内又分为若干个乡，乡设三老，管教化，进行思想统治和控制；设啬夫，负责替政府征收租税和征发徭役；设游徼，负责地方的社会治安，乡之下还设有亭、里等机构。这样，秦始皇就在全国范围内建立起了一套严密的从上到下的封建专制主义统治机构。萧何当时就担任了泗水郡沛县的主吏掾（县令的主要幕僚，相当于县令的秘书一职）。
在秦朝的根据地关中（指函谷关以西今天的渭水流域一带），那里自从商鞅变法以来，就根据军功大小赐予爵位、土地和官秩（官位），从而扶植了一大批军功封建地主，成为秦政权的阶级基础和进行统治的依靠力量。但是在被秦国破灭的原山东（今河南省崤山以东地区）六国，情况迥然不同。为了加强对新占山东六国地区的有效控制，秦始皇把原山东六国统治阶级的上层人物，即各国的贵族、官僚、大地主、大商人、地方豪强和知名人士等统统迁徙到咸阳（秦朝都城，在今陕西咸阳市东北）集中居住，而在原山东六国的广大地区，便由中央政府派出郡守县令进行治理。这些由秦中央政府派下来的郡守县令便在当地擢用一批原来世居于此的地主，来帮助他们进行统治。萧何一家就正是这样的地主世家，所以他很快就被沛县县令选中为自己的助手。而且像郡县守令这样主要官员的属员、助手，必须具备一定的文化修养，必须善于写作而且明习法令条文，而当时的萧何正好也具备这些条件。这样出身于地主家庭又任职于秦朝统治机关的萧何，就自然而然地成了秦朝新征服地区统治阶级下层中的一员。
萧何在沛县做官多年，深得为官之道，办事素以谨慎、明辨、有方略而著称。秦朝泗水郡的一位监郡御史曾在沛县工作过，与萧何共过事，对萧何平时办事于练谨慎的风格，通晓法律的渊博学识以及行文流畅的文才大为折服。有一次，这位同僚邀请萧何一同共饮，饮至半酣之际，他借着酒意对萧何的才干大加称赞，并说：“老兄，像你这样的人才应该得到重用，我如发达，一定要向皇帝荐举你。”萧何当时只是应诺而已，没想到那位同僚后来果然上调到郡里当了监御史，他也真信守诺言，在郡守面前极力称赞萧何的才干。郡守大人于是征调萧何到泗水郡去当差，协助郡守、监御史处理一郡的日常政务及司法审判。
经过一段时间的考核，萧何渊博的法学知识，缜密细致、有条不紊的办事风格以及笔走龙蛇的文气折服了郡监郡守，准备联名上奏向秦朝的中央政府推荐萧何。为此，他们特意召来萧何，对他说：“小伙子，你干得真不错，我们想向咸阳方面推荐你，你赶紧回去先准备一下行装，过几天就到郡上来报到，然后就出发去咸阳吧。好好干，前途远大，到时候别忘了我们。”
萧何听了这一番话，不觉大吃一惊，赶忙说：“谢谢二位大人的深情厚谊，我萧何才疏学浅，不敢奢望飞黄腾达，只要能在二位大人手下尽一点微薄之力就心满意足了，二位大人的盛情我心领了。”
郡守郡监以为他是在假意谦辞，于是便一再要推荐他去咸阳，萧何则苦苦地再三恳求留下。这样推却再三，郡守郡监面面相觑，大惑不解。既然萧何这样苦苦哀求，他们也只好打消了这个念头。
萧何为何坚决请求留在沛县呢？难道说他不想升官发财，飞黄腾达，而甘于平淡无奇的生活吗？不是的，萧何在官场中翻滚多年，经过一番磨砺，已成为一位精干的官吏，他对当时的天下形势已是了如指掌。
自秦始皇统一天下以来，秦王朝虽然表面上盛极一时，但是由于秦始皇实行严酷的法治，由于他在全国范围内征收沉重的赋税，由于他好大喜功，大修宫室，筑长城，天下人民已经苦不堪言，强大的秦帝国潜伏着严重的统治危机，只要有一点星星之火，马上就可形成燎原之势，将秦王朝这座华丽壮观的大厦烧得片瓦不剩。
对这种形势，萧何自然明了，他已隐隐预感到了局势即将大变，他认为与其进入秦中央政府，不如隐身乡下，坐以观变。