乾隆二十八年（1763）秋冬，曹雪芹仍然沉浸在丧子之痛中。他想借酒精来麻醉自己，可每回醉后醒来，想起前尘往事更觉伤心。俗话说：“忧能伤人。”穷愁煎熬下，他自己很快就病倒了。人穷不怕，就怕生病，像他这样平时的日子都已经难挨，更别说生起病来。没有药物、没有营养，每天只是躺在床上，喝些粥水了事。偏生敦家兄弟也是因痘害而丧祸连绵，泪眼不干，自顾兀自不暇，哪里还顾得及数十里外远在西山脚下的曹雪芹？天气越来越寒凉，雪芹躺在床上，发着烧，还咳嗽，他知道自己的身体是越来越不济了，这日子活着还有什么盼头啊。他自己也略通些医术，便让身边人去给他摘了草药来熬上。喝了药之后，他的身子在除夕之前，略好了一些。
乾隆二十八年癸未的除夕（实已入公历1764年，当2月1日），家家户户都添了酒菜，即使年景不好也要欢欢喜喜地贺岁，期待来年会更好一些。曹雪芹家里呢，也不例外地添了一两个菜，最令他高兴的是，桌上居然还有酒。因他在病中，故而好几个月都没有闻到酒的香味了，这乍乎乎一见，真是心痒难耐。家人都劝他，你的病才好一点儿，就不要喝酒了吧！可对于曹雪芹来说，除夕之夜没有饭菜都可以，唯独不能缺了酒。他踉踉跄跄地走到酒跟前，拔开瓶塞，就着嘴就大喝起来，喝着喝着，咕咚一声就倒了下去，人事已是不知。此时，家家香烟爆竹，语笑欢腾，而曹家却传出了呜咽之声。
正月初二，敦诚府上来了一老者求见，说是曹二爷家里的。敦诚一想，雪芹还真客气，大过年的就打发人来拜年了。遂忙命快请进来。进来一位农村打扮的老者，面容悲戚，他一边拱手行礼，说新春大吉大利！敦诚连忙搀起，作揖谢道：“老人家您辛苦了，大远地进城来……”话未说完，老者颤抖着从怀中掏出一个素白的信封。敦诚吓了一跳，先不接信，忙问：“怎么回事？”老者忍不住，泪滴于手，答道：“曹二爷没了。”敦诚顿时愣住了，去年还好好的人啊，怎么说没了就没了呢？想到这时，他不禁流下泪来，第二天便约了敦敏，一起去了曹家，一进门，就看见曹雪芹的灵位立在案头，想起他往日的纵情豪迈，才华横溢，两人都痛声大哭起来。他们以为雪芹是饮酒过度，加上有些病症而死，却不知，曹雪芹真正的病在心里。
据传，除了数月前曹雪芹丧子之外，他生命中还有一个打击比之更甚，那就是他的书终未能刊印于世。早在头年的四月至九月，脂砚斋第五次评注《石头记》时，有脂批：“壬午重阳”有“索书甚迫”之语，重阳后亦不复见批语。有学者猜测，当时《石头记》手抄本在民间已经拥有许多读者，只是碍于文字狱而没有人肯出钱为他刊印而已，有可能是有人想要这本书原稿，继而改成他所需要的本子，于是向曹雪芹施压索要书稿。这件事令雪芹感到十分悲愤，他一生的心血就这么被人毁坏。脂砚斋原本已在设法，考虑如何对付，但他终没有办法保护全稿，只勉强将友人处分借的书稿凑齐了，可是已有“狱神庙五六稿，为借阅者迷失”了！零残的细节，更不计其数，他一力苦撑，做了一些力之所及的补缀工作，勉强弄出了一个八十回的本子，以求问世。临终时，雪芹死不瞑目，文星奇才带着他的怨恨，凄凉地在除夕之夜离开了人世。或者，这本身也是对人世间表面浮华的一种嘲讽。
曹雪芹去世三天后，大年初四，由于亲友的帮助，雪芹叔父张罗一切，雪芹身后发送安葬的事，总算大致差不多了。出殡时，疏疏落落的十几个人，随着灵柩慢慢地走到香山东北山坡上那一片坟地，把雪芹就葬在他亡儿的冢旁，相信这样可以慰藉他的英灵。朋友们纷纷作诗怀念他，敦诚所作的两首挽诗，留给了后世，作为雪芹抱恨而终的见证。其中一首说：“四十年华太瘦生，晓风昨日指铭旌。肠回故垅孤儿泣，泪迸荒天寡妇声。牛鬼遗文悲李贺，鹿车荷锸葬刘伶。故人欲有生萏吊，何处招魂赋楚蘅？”在曹雪芹去世的第二年春天，敦诚又写了一首《挽曹雪芹》诗。其颔联云：“四十年华付杳冥，哀旌一片阿谁铭？孤儿渺漠魂应逐，新妇飘零目岂瞑！”这两首诗中，都有提到一个人“寡妇”、“新妇”，这引起了后世红学界的极大兴趣，成为又一个研究曹雪芹的方向。
张宜泉在闻及雪芹亡故后，感怀朋友的他重访雪芹故居，怀念着朋友却人已不见，悲痛之下泪成行，他叹息着他的诗、画、琴、剑诸般才艺，都成绝响，唯有破匣里的遗剑，犹有铓铓的剑气，仿佛象征着他这位友人的叛逆精神还在。伤心之余，他作诗一首：“谢草池边晓露香，怀人不见泪成行。北风图冷魂难返，白雪歌残梦正长。琴裹坏囊声漠漠，剑横破匣影铓铓！多情再问藏修地，翠叠空山晚照凉。”（注：原诗见《春柳堂诗稿》叶四十七，题曰《伤芹溪居士》。）
至于与雪芹关系更深的另一位知己脂砚斋，则说他如同杜甫一样：“生遭丧乱，奔走无家，数椽片瓦，犹遭贪吏之毒手。甚矣才人之厄也！”即大凡天生才人，一生总是会受尽厄运的折磨、摧残和陷害而死。凡是深知此情的，无不为之同声一哭。就在曹雪芹殁后的十二年，乾隆三十九年甲午（1774）的八月，脂砚斋在自己收藏的一个抄本上的开头处批道：“能解者方有辛酸之泪，哭成此书。壬午除夕，书未成，芹为泪尽而逝。余常哭芹，泪亦待尽。每意觅青埂峰再问石兄，奈不遇癞头和尚何？怅怅！今而后，唯愿造化主再出一芹一脂，是书何幸！余二人亦大快遂心于九泉矣。甲午八月泪笔。”这就是脂砚斋下世之前最后所写的一段沉痛的批语，即可作绝命词来看了。这一段批语表明，雪芹的确是忧伤泪尽而亡，而所谓“书未成”，并非是说书未作完，有可能是不敢直言全书稿已遭破坏不全，只能说“未成”；又说“再出一芹一脂，是书何幸！”他与雪芹之间深厚而感人的情谊，寥寥数语，跃然纸上！令观者恻然。