蒋介石有鉴于“剿匪”军事又不顺利，而日军侵占热河更震动全国，不得不于3月26日回南京，将江西“剿匪”任务交由何键主持。（见蒋介石1933年3月27日致何键电，见同书，第391页）蒋回京之后，汪精卫复行政院长职，积极对日妥协，但日军侵犯不已，至5月31日才达成塘沽协定。委曲求全，只不过是为了稳住日寇，以便集中精力“剿匪”。其实“剿匪”部署未曾间断，蒋于4月4日已再亲赴南昌督剿，4月6日已开始布置第五次“围剿”，4月下旬又在南昌大做精神训话，要大家“不成功即成仁”，把“赤匪”当“心腹之患”，而日寇反而是“皮肤小病”！自5月13日至17日，又亲自主持南昌政治训练班。又自是年夏天起在庐山开办“陆军军官训练团”，蒋介石自任团长，陈诚为副团长，至是年秋天，受训人数已达七千五百余人。受训内容无不与“剿匪”有关，诸如《剿匪手本》《剿匪训练要旨》《民众组织》《战时政治工作》等。蒋明言“要练习打赤匪的本领来消灭赤匪”，甚至说：“赤匪就是禽兽，我们剿匪就是要剿灭这个禽兽，要将匪区里的人民，统统救转过来做一个人。”（蒋介石《剿匪的意义与做人的道理》）再加上“反共”教育与提倡“四维八德”等论调，以鼓吹“统一意志”“一个政府、一个统帅、一个命令”。一方面要求受训军官不要“偷生怕死”，以便替他卖命；另一方面“天无二日”的豪情壮志，也不再加以隐饰了。
蒋介石于8月间在南昌召开五省“剿匪”军事会议，声言“剿匪”乃全党全国的生死存亡关头。9月间订定《剿匪战术纲要》完成东南西北四面包抄的军事部署：北路顾祝同驻抚州，辖三十八个师，布置在南昌以南；西路何键驻宜春，辖三个师三个旅，布置在湘赣边境；南路陈济棠驻韶关，辖十一个师一个旅，布置在粤赣之间；东路蔡廷锴，辖十九路军的六个师和一个旅，布置在闽赣一线。以北路为主力攻入苏区，东路配合进而剿之，西路与南路阻敌逃窜，以便再聚而歼之。整个兵力不下一百万人，飞机二百架，德、意、美三国军事顾问参与谋划，可谓“倾巢而出”。难怪蒋于9月10日致电熊式辉转蒋鼎文、卫立煌说：“此次剿匪，实关党国与本军之存亡！”
有鉴于前四次失败的教训，这一次蒋介石听取了德国顾问纳粹将军施克的建议，采用了严密的“反游击战术”（tactics of guerrilla - partisan warfare），并不急着冲进敌境，而是先构筑一连串的碉堡和公路，逐步推进，步步为营，缩小包围圈，稳扎稳打，压缩苏区，逼红军主力决战尔后消灭之。根据此一战术，蒋介石对于修堡筑碉，特为重视，一再于电文中强调：“封锁碉堡一日不完成，则进剿计划即一日不能实行，希照屡电之意努力如期完成，勿误！”（蒋介石1933年9月10日致熊式辉并转蒋鼎文、卫立煌电）第五次“围剿”遂于1933年10月17日，蒋介石下达第二一三号令指示部队行动纲领后，正式打响。
这一仗整整打了一年。在厉害的碉堡战与持久战的压缩下，在众寡悬殊之下，红军再勇猛，似乎也难免劫运。然而红军方面处此大难，居然一反过去的运动战，避强击弱，各个击破，而与敌方碉堡打阵地硬仗，直如以卵击石。原来此时毛泽东被夺军权，中共由王明、博古（秦邦宪）等所谓二十八个半布尔什维克当家。秦邦宪当上总书记，年仅二十六岁，不过他们有共产国际的鼎力协助，并秘密派送一名德籍军事专家奥托·布劳恩（Otto Braun）前来当顾问。此人碧眼金发，身高一米有八，莫斯科伏龙芝（Frunze）军校毕业，于1933年9月底，大战前夕抵达瑞金，取汉名曰李德，又署名华夫。中共的新领导瞧不起“土包子”毛泽东，而信任洋顾问李德。李德的打法是“不放弃苏区寸土”，以及“御敌于国门之外”，与数量众多的敌军硬拼，一反朱毛的游击战术，使人数本来较少的红军，在消耗战中受到严重损失而难以增补，虽然坚持抵抗了一年，终不免于瓦解，于1934年10月，被迫决定突围，作战略性转移，国民党称之为流窜，共产党称之为长征。10月21日，中央红军及机关人员八万六千余众，分别自瑞金、雩都、长汀，向湘西行进，开始漫长的长征。11月10日，蒋介石的军队终于占领赤都瑞金。
蒋介石四次“围剿”失利的对手都是毛泽东，而这第五次“围剿”胜利的对手却不是毛泽东。如果由毛指挥，蒋能得手吗毛虽熟读《孙子兵法》，但并不是神仙，如果没有机会，谁也无法凭空创造奇迹。然而洋顾问李德以及中共新领导却失去可以转被动为主动，甚至转败为胜的良机。那就是1933年11月20日发生的闽变。围堵红军的十九路军突然宣言反蒋，在福州成立政府，以李济深为主席，使第五次“围剿”的四脚凳垮了一脚，很可能导致整个“围剿”的夭折。毛泽东不仅洞察此机，而且特别写信给总书记秦邦宪，建议两点：
一、红军与蔡廷锴的部队联合起来，在军事上互相配合，共同对付蒋介石的进攻。二、鉴于蒋介石为了镇压福建事变，已将驻宁沪杭沿线的八十七师和八十八师全部调往福建，国民党江、浙、皖后方腹心地区兵力非常空虚，红军主力突进到以浙江为中心的苏浙皖赣地区去，纵横驰骋于杭州、苏州、南京、芜湖、南昌、福州之间，将战略防御转变为战略进攻，威胁敌之根本重地，迫使其进攻江西和福建的部队回援，这样既支持了福建人民政府，又可解中央苏区之围。（引自辛子陵《毛泽东全传》第二册，第36页）
无独有偶，据宋希濂转述北路军总司令顾祝同的话，蒋介石“最担心的，是怕共军由闽北窜到浙江、安徽、江苏一带去……十九路军在福建的变乱，他们如同共军结合起来，形势是很严重的，委员长曾因此几晚不能安眠”（宋希濂《鹰犬将军》上册，第131页）。可是总书记秦邦宪与洋顾问李德计不及此，坐视蒋介石调九个师的兵力平定闽变，全无动作，徒让蒋军攻破福建十九路军后，再破江西苏区，反被各个击破。由此看来，如果毛泽东不被夺去军权，恐怕蒋介石还会栽大跟头呢。然而李德在回忆录里，虽承认第五次“围剿”由他计划，但认为蒋介石动员了十倍的兵力之外，更有五百架飞机、一千五百门大炮，且为结合政治、警察、军事三方面的大举。言下之意，失败非战之罪，对毛之批评，甚不以为然，并斥毛是一阴谋家，显然不愿承担军事失利的责任。（参阅Braun，A Comintern Agent in China，p.40-41，86-87，99，101）
不过，红军既被围死，以其八万余众，何能顺利突围，渡赣江而西于是有蒋介石故意网开一面，于“追剿”之际，接收地方武力，以便“一箭双雕”之说。其实，若稍知蒋迫不及待要荡灭“共匪”的心情，便知此说不实。真正网开一面的是守在南边的陈济棠，南天王非有爱于共产党，而是与蒋有矛盾，怕被蒋一箭双雕，遂秘密“通匪”，只要红军不入粤境，答允借道西进，帮了共产党一个大忙。毛泽东有词为证：
东方欲晓，莫道君行早。踏遍青山人未老，风景这边独好。
会昌城外高峰，颠连直接东溟。战士指看南粤，更加郁郁葱葱。
那边烽火连天，瑞金失守，而这边得以借道，顺利西行，放下心头一块巨石，当然是“风景这边独好”！“南粤”，更点出广东方面的举措，使红军将士得以顺利过关。
蒋介石于1934年9月下旬，得知第五次“围剿”胜利在望，高兴地于10月初带着宋美龄下庐山，去登华山游览，并访归绥、察哈尔、西安、太原、北平等地，没有想到久围疲惫的红军居然给跑了。蒋虽屡电诸将，要求“努力截追”“务将西窜匪部众歼于湖北以东地区，勿使漏网”，并未能克竟全功。他还亲自赴重庆、成都、贵阳等地督剿，亦无济于事；至1935年9月，自峨眉山（疑是庐山之误——编者）军官训练团下来，知道追剿失败，自叹“六载含辛茹苦，未竟全功”！然则不彻底的胜利，并非真胜，甚至致日后之败。而中共红军虽遭惨败，然败而不溃，退而不乱，克服千山万水、高原草地，反而造成了一个真实而神奇的长征故事，奠立中共转败为胜的基础。一位美国学者认为，长征锻炼了中共铁的纪律、游击战伦理、摆脱共产国际控制，以及导致毛泽东的掌握中共最高权力（见Wilson，The Long March，p.292-317），甚是正确，若问孰令致之岂非蒋介石欤！