经济研究所的“社会主义教育运动”还没有完全结束，全所成员就开赴京郊农村的周口店公社，和北京工业大学的部分师生合组成北京市“四清”工作团周口店分团，开展“农村社会主义教育运动”。吴敬琏担任分团的办公室主任，负责处理工作分团的编写简报、准备案件审批材料等业务工作，忙得焦头烂额。“四清”正处于收尾阶段，公社、大队、生产队的新领导班子刚开始工作，工作团突然接到北京市委的命令，撤回城内集中学习。原来是“史无前例的无产阶级文化大革命”开始了。
1966年5月，以打倒彭真、陆定一、罗瑞卿、杨尚昆为标志，“文化大革命”爆发。
接下来的十年，对于中国人来说，是不堪回首的“失去的十年”。这个有着数千年世俗理性的伟大民族陷入了集体的狂热，人民为了“捍卫”同一个领袖和信念而互相厮杀，偏执而充满了谎言的意识形态控制了一切，国民经济全面瘫痪，一切都充满了自毁的倾向。一开始，只有极少数的清醒者在理性地思考，然后越来越多的人从苦难中觉醒了过来，但是所有的人仍然被压抑在强大的政治机器之下。对于吴敬琏来说，他生命中最好的那一段时光将与这个时代一起被白白虚掷，与此同时，又在人生道路上完成了一次“凤凰涅磐”。
跟当时的绝大多数人一样，他曾经热烈地投入到“文化大革命”的洪流之中。
从运动一开始，南长街的邓家就遭到了浩劫，红卫兵冲进家里，批斗老“右派”邓季惺和陈铭德，把东西砸得稀巴烂。周南这时候是北师大幼儿园的园长，因此就成了“当权派”，比吴敬琏先受到冲击，她被“造了反”，成了每天打扫卫生的清洁员，她的女儿、只有3岁的吴晓莲因为是“狗崽子”，被人用墨水涂脸，画成了一只猫。有一次，红卫兵正在南长街的家里抄家，周南回去看老人，当即被一把逮住，揪住头发，剃成了一个阴阳头。那些日子，北师大主楼上不时有人因不堪受辱而跳楼自杀。周南后来说，“我都有一死了之的冲动，好在对这个家的惦念把我留了下来”。她上下班在师大院内行走时，都会碰到不懂事的孩子拿石头打她，好几次后背都被打青了。晚上回家后，吴敬琏就用酒精给她搓揉，他怕妻子想不开，便拿出《毛主席语录》对她说：“毛主席教导我们说，‘革命不是请客吃饭，不是做文章，不是绘画绣花……’”吴敬琏念一遍，就让周南跟他念一遍。就是靠着丈夫的温情和这种“念语录”的办法，周南的苦闷稍稍得到了化解。
尽管母亲、继父和妻女都受到了如此屈辱性的冲击，吴敬琏的内心仍然认为，革命是必须的，他在口述史中回忆说，“运动开始时，觉得这是灵魂深处闹革命，批判修正主义是有必要的，像我们这些人更应该彻底改造”。基于这样的认识，他还是以平和心态接受改造。
“文革”初起时，经济所成立了由最先造反的“根正苗红”的青年研究人员组成的“文革筹委会”，领导运动。吴敬琏是“四清”工作分团的党委委员、政治经济学研究组的学术秘书，于是被宣布为“黑帮分子”，甚至是“资产阶级学术权威”，每天关在房子里，写检讨，不得自由活动。不久，“筹委会”竟也被宣布是刘（刘少奇）邓（邓小平）“资产阶级反动路线”的产物，成了一个“反动组织”。吴敬琏在经济所的门口贴了一张大字报，宣布“自我解放”，算是闯过了“文革”的第一个劫难。随后，他与同样是研究组学术秘书的周叔莲、张卓元、黄范章等人诚心诚意地投入到那场“触及人们灵魂的大革命”中。
经济研究所隶属于中国科学院哲学社会科学部（简称“学部”），和中科院的其他学部不同，哲学社会科学部从1958年以后就不归科学院，而由中宣部直接领导。“文革”爆发后，学部分成了两大群众派别，一派是“学部红卫兵联队”（简称“联队”），另一派是“学部红卫兵总队”（简称“总队”），两派之间你死我活，厮杀得难分难解。
吴敬琏身处学部这个“文革”漩涡的中心，“意外”地看到了很多不正常的现象。
在造反浪潮刚刚席卷而起的时候，经济所所在的学部竟是暴风的发动地之一，学部“联队”的核心力量是由哲学所的人员组成的。“中央文革”成员关锋就出自哲学所。哲学所“联队”的领导成员吴传启、林聿时、周景芳等与“中央文革小组”关系非常密切，学部因此成为“前线指挥所”，是一个号称“拐一个弯就是中央文革”的特殊地方。吴敬琏回忆说：“处在学部这样一个与‘中央文革’有特别关系的指挥中心。我们比较容易发现，在一次又一次打着漂亮的革命旗号的行动中，有一只居心叵测的黑手在操纵，它通过学部这个中转站，煽动、指挥学校和机关中一些不明真相或怀有个人野心的人充当打手，为他们火中取栗。”
让吴敬琏们认清这一事实的重要事件，是1967年2月的“反二月逆流”事件。这一月，周恩来在中南海的怀仁堂主持中共中央政治局碰头会和军委会议。会上，谭震林、陈毅、李先念和叶剑英等军队老帅强烈抨击“中央文革”的错误做法，他们的这一行动受到毛泽东的严厉批评，定性为“二月逆流”。接着，江青、康生等人就利用这种形势，试图将以周恩来为首的党内“保守派”一举扳倒，于是，由学部“联队”出面，按照“打倒谭震林，炮轰陈毅、李先念，孤立周恩来”的策略，策动一些学校的红卫兵，掀起了声势浩大的“反二月逆流运动”。
吴敬琏回忆当年的景象时说：“当时最使我反感的是所谓的‘反二月逆流’。学部的人可以看得很清楚，红卫兵对一些老领导人的冲击完全是按照上面的部署进行的。他们通过‘联队’与高校和政府机关的造反派组织联系，将这一部署变成‘群众提出的要求’，然后由上面表态，‘支持革命群众的正义要求’。例如，他们对谭震林的定调是‘打倒’，过两天真的打倒了，陈毅是‘炮轰’，真的被炮轰。这完全不是什么群众运动，而是操纵和运动群众。当时，我们不敢怀疑江青，怀疑谁呢，怀疑‘中央文革’其余那些人，特别是康生。”于是，吴敬琏和他的朋友们参加了1967年年初从“联队”分裂出来的“非联非总”的第三派群众组织：“革命大批判指挥部”（简称“大批部”），它的主要成员是经济所里的“中间分子”和学术骨干。
“反二月逆流”后不久，学部和吴敬琏很快又卷入了一个更大、也更凶险的政治漩涡——“五·一六事件”。
1967年5月初，北京街头突然出现了一些题为“揪出二月黑风的总后台——周恩来”、“周恩来之流的要害是背叛《五·一六通知》”、“周恩来是毛泽东主义的可耻叛徒”的传单和大标语，署名“首都五·一六红卫兵团”。北京的群众对这一行径表示极大愤慨。“大批部”的一些成员认为，“五·一六”可能与吴传启、林聿时等人有关系。吴敬琏还和经济所的赵人伟一起，躲在“大批部”的堡垒——东厂胡同的中国近代史研究所里收集和整理材料，认为从思想脉络和提出的口号看，“五·一六”和学部“联队”的领导人是一丘之貉。
到9月，在“文革”的“极左”力量“反周”和“揪军内一小撮”失败以后，毛泽东批示指出，“五·一六”的组织者和操纵者，是一个用“貌似极左实质极右”的口号，刮起“怀疑一切”的妖风，“炮打无产阶级司令部的搞阴谋的反革命集团”，应予彻底揭露。
这时虽然已经查明，贴这些传单和大标语的是北京钢铁学院一个人数很少的“极左”学生小组织。可是江青等人却借题发挥，把“五·一六”定义为“炮打‘三红’（毛泽东、林彪和‘中央文革’）”，发动全国性的“清查‘五·一六’反革命阴谋集团”运动，打击反对派，刻意将清算运动扩大化。
1968年年初，首都工人毛泽东思想宣传队（简称工宣队）和中国人民解放军毛泽东思想宣传队（简称军宣队）相继进驻经济所，宣布要抓这里的“五·一六反革命分子”。可笑而具有讽刺性的是，在那个理性紊乱的年代，任何人都有可能是“反革命分子”。一开始，军宣队联合“总队”和“大批部”，把1967年后掌权一年多的“联队”骨干几乎全部打成了“五·一六分子”，就将学部全体成员下放到“五七干校”，接受贫下中农的再教育。吴敬琏回忆说：“他们要打倒谁，是一定能打倒的，而且有证据。比如，他们认定你填了加入‘五·一六反革命组织’的表，怎么让你‘主动承认’呢？就把3张表摆在你面前，你指一张，如果指的不符合他们的要求，就打；接着再指一张，直到指中了他们认定的那一张。”
眼看清查“五·一六”变成又一次打击异己、煽动群众斗群众的运动，吴敬琏成为“文化大革命”的“逍遥派”。身心疲惫的他一度对现实十分悲观，索性丢下经济学专业，转身着迷于装晶体管收音机，一直装到8个管，甚至买了元器件打算自己动手装一台电视机出来。他每天拿着电烙铁，到吃饭时间也不停，周南只好给他喂干馒头，嘴张一下，馒头喂一口，常常噎着。这时，倒是周南有个朴素的想法：国家不会一直这样下去，终究是需要知识分子，需要学问的。她劝吴敬琏停止这些手艺活儿。就在这时，1969年10月，主持军委工作的林彪下达了准备打仗的“一号命令”。接着，学部军宣队宣布，学部全体工作人员不分老幼，整体下放到河南信阳地区的“五七干校”。
“五七干校”首先是在地方产生的。1968年春季之后，随着刘少奇等人被打倒已成定局，党内政治斗争告一段落，该夺的权都夺完了，这时候，出现了一个问题：数以百万计的“靠边”干部该怎么处置？5月，黑龙江省把大批机关干部下放到农村劳动，在庆安县柳河开办了一所农场，定名为“五七干校。”它迅速被认定是一条很好的经验，全国各地的党政机关纷纷响应，在农村办起“五七干校”，大批人员被下放到农村参加体力劳动。仅中央所属各部委就先后创办了106所“五七干校”，遣送了10多万名下放干部和3.5万名家属。
为了到“五七干校”，军宣队把学部改成军队的连、排编制，文学所是五连，经济所是七连。1969年11月16日，这两个连作为“先遣部队”，先赴息县做基本建设。文学所所属的“第五连战士”中有著名的文学大师俞平伯、钱钟书等人。钱夫人杨绛在《干校六记·记别》一文中记录了当时的景象，“两连动身的日子，学部敲锣打鼓，我们都放了学去欢送。下放人员整队而出，红旗开处，俞平老和俞师母领队当先，年逾七旬的老人了，还像学龄儿童那样排着队伍，远赴干校上学，我看着心中不忍，抽身先退……”
息县归属于河南省的信阳地区，在20世纪50年代末和60年代初的中国，信阳，是荒诞和悲剧的同名词。