220年，曹丕逼汉献帝禅位，改国号为魏并称帝。接着他想到要统一中国，但他错过了第一个机会。
222年，刘备为关羽报仇并夺回荆州，率领大军征伐东吴。蜀军声势浩大，士气旺盛，势如破竹，屡战屡胜。东吴面临危难，孙权不知所措。大臣赵咨自愿为使臣，到许都劝说曹丕出兵攻打西蜀，解救东吴的危难。这样又可使东吴避免两面受敌。孙权无计可施，只好上表称臣，派赵咨为使者，连夜到许都求见曹丕。
曹丕早知道赵咨此行的目的，有意为难他，便出言刁难。赵咨临危不乱，面对曹丕的嘲讽与质疑从容面对，应付得体。曹丕佩服赵咨的果敢与口才，答应了吴国的请求，册封孙权为吴王，准备出兵蜀国。
魏将刘晔分析吴蜀情势，认为孙权求降是因为害怕蜀国攻击，如果利用这次机会，让西蜀从西面进攻，魏军从北面夹击东吴，一定可以灭亡东吴。之后蜀国势力单薄，就可全力进攻之。但曹丕认为孙权既然称臣了，魏军若再背信攻打，无法立信于各小国，大家就不敢来归顺了。另外，东吴既然归顺，那我们的敌人只剩下蜀国，当然可以全面攻打。
曹丕没有采纳刘晔的意见，不用趁火打劫之计，这是他的策略失误。由于他没有善用刘备攻打东吴的这把“火”趁机消灭东吴，使得东吴集中兵力一举击败蜀国。之后，摆脱了困境的孙权便不再把魏国放在眼里。
曹丕见状，便于当年十月发动了伐吴的战争。孙权据长江而守，最后魏军流行疫病，被迫退兵。第二年六月，曹丕再兵临长江，东吴大将徐盛收缴长江上所有船只，还大设疑兵，沿南岸建起数百里疑城假楼，还在江中浮起大批“舟舰”。魏军无法找到船只渡江，又惊愕吴军“兵强马壮”，曹丕大叹：“魏虽有武骑千群，无所用之，未可图也！”说完只好再次无功而返。
225年冬十月，曹丕备好大量船只，率10万大军，出谯城（今安徽亳州），顺涡河进淮河舟行广陵，停于河中，准备舟出长江。命运第三次跟他开了玩笑，十月里突然大雪封路，河面冰封。水师冻在河上，无法向江中运动，曹丕只好退兵。不料东吴却借魏国水师不能前进而杀过江来，由将军高寿率500敢死队偷渡过江，抄小路夜袭魏军，魏军一派惊慌，好一阵忙乱。史载曹丕弃舟乘车而退，一直逃到山阳，即现在的淮安市地面上才停住脚步，再渐渐聚拢了兵船于淮河，然后乘船返回。
此后，吴、蜀两国逐渐结盟合作，抵御曹魏，曹丕丧失了统一的机会。曹丕大败归来的第二年便去世了，其在位仅6年，享年才40岁。