1861年3月17日，意大利议会宣布成立意大利王国，推举撤丁国王为意大利国王，定都佛罗伦萨。次年5月和9月，美国林肯政府相继颁布《宅地法》和《解放黑人奴隶宣言》，公开提出要消灭奴隶制；然而，1865年4月14日，林肯在大剧院被南方间谍刺杀身亡。
1861年9月，天京上游的最后一个屏障安庆陷落，太平天国的西线军事形势迅速恶化。紧接着，1862年5月，庐州又被攻占，这使得太平天国的西部战场全部崩溃，天京完全处于湘军的直接威胁之下。
1861年辛酉政变后，清政府最高统治集团对内重用地方洋务派曾国藩集团，对外投靠外国侵略者，共同镇压太平天国革命。从此，太平天国革命政权面临着更为险恶的形势。
1861年11月，慈禧太后授权曾国藩统领江苏、浙江、安徽、江西四省军务，加紧了对太平天国的镇压。1862年初，曾国藩驻守安庆，指挥全局。同时，兵分三路镇压太平军。曾国藩的主要目标仍然是天京，对苏南及浙江根据地的进攻主要也是为了阻止那里的太平军回师救援天京。
1862年3月下旬，曾国荃率军从安庆出发，沿长江北岸东下直趋天京。曾国荃部进军非常迅速，6月初已经逼近距天京城不到4里的雨花台。天京形势非常危急，洪秀全甚为惊恐，一日连下三道诏书，命令李秀成赶快回师救援。
在洪秀全的再三催促下，李秀成于1862年9月14日率领10余万太平军自苏州西上，回援天京。10月13日，李秀成命令太平军分东西两路向驻扎于雨花台的曾国荃军营发起进攻，激烈的天京外围攻守战打响了。太平军日夜炮轰湘军军营，步步紧逼，形势非常危急，11月26日，李秀成见围攻曾国至军营月余不下，太平军却因缺衣少食，战斗力大减，不得已下令撤军，率东路军进入天京。
李秀成因没有击败曾国荃部湘军，未解天京之围，被洪秀全给予严责革爵处罚，并令他渡江北征安徽、湖北，以“围魏救赵”之计解天京之围。
1862年12月初，李秀成命先头部队渡江。1863年3月，李秀成亲自率领大军渡江北上，进入安徽北部。而曾国藩也已经看出了太平军北进的目的，连忙调兵进入安徽，拦截太平军，阻止其西进。同时命令曾国荃坚守大营，并向天京外围增兵，加紧对天京的围攻。李秀成部在回师途中，又遭到湘军的袭击，伤亡惨重，10多万精锐之师，返回天京时总数不及一万五千人。这次作战行动，不但没有起到“围魏救赵”的作用，反而损失惨重，太平军的实力遭到严重削弱，从此，再也没有力量组织大规模的进攻。
而此时，江苏、浙江战场上也发生了不利于太平天国的变化。1863年12月，苏州陷落，苏南战场瓦解。1864年3月，杭州陷落，浙江根据地瓦解。苏南和浙江根据地的瓦解，使天京又失去了东南屏障，粮草和军用物资供应被切断，天京成为一座四面受敌的孤城。
1863年12月，苏州失守后，李秀成鉴于湘军围困甚严，天京又内无粮草，外无援军，建议放弃天京，另辟根据地，实行战略转移。这种建议在当时的情况下是正确可行的，但是洪秀全断然拒绝，从而使太平天国革命政权失去了最后生存的希望。
1864年3月，湘军对天京形成了合围之势，太平军以微弱之师顽强抵抗。6月3日，洪秀全病逝，其长子洪天贵福即位，是为幼天王。7月19日，在湘军炮火的猛烈轰击下，太平门城墙被炸天，湘军进入城内。太平军奋力抵抗，与湘军展开了激烈的巷战，终因寡不敌众，大多壮烈牺牲，天京陷落。天京的陷落和太平天国主要领导人的牺牲，标志着太平天国革命的彻底失败。
太平天国革命虽然失败了，但它沉重打击了中外反动势力，揭开了旧民主主义革命的序幕。