伯里克利死后，以雅典为首的城邦联盟和以斯巴达为首的城邦联盟打了10年仗，双方都拖得筋疲力尽。为了争得喘息时间，双方再一次坐到谈判桌前，签订了50年和约。和约签订后的第二年，年轻的亚西比德当选为雅典将军。亚西比德出身豪门贵族，有勇有谋，口才出众，是当时最着名的哲学家苏格拉底的学生。他极力主张重新开战，并煽动出兵远征双方争夺的重要目标西西里。尽管他的主张受到一些贵族和将军的反对，但他的演说打动了许多人的心，最后公民大会批准了他的远征计划，并任命他和尼西亚为统帅，一同率军远征意大利南端的西西里岛。
公元前415年6月的一个黎明，一支由134艘战船、130艘运输船和5100名重装步兵、1300名弓弩手组成的强大的雅典舰队，停泊在雅典外港，正扬帆待发。亚西比德站在一艘指挥舰上做出发前的演说：“雅典的公民们，勇士们！今天，我们要去完成一个光荣的使命——征服美丽富饶的西西里。那里有取之不尽的金银财宝！斯巴达人正贪婪地盯着它。如果我们不去，就会落入斯巴达人之手！现在让我们为航行的安全和远征胜利，向伟大的神明祈祷吧！”
就在雅典远征军出发前夜，雅典城内所有十字路口的赫尔墨斯神像都被人砸碎了。赫尔美神是希腊神话中的手工业和商业之神，也是航海和旅行者的保护神。迷信的雅典人认为这是远征的不祥之兆。亚西比德分外恼火，他打算彻底清查雅典城，严惩破坏者，但大军马上就要出发，不容拖延，他只好悻悻地带领军队离开了雅典城。
雅典远征军从爱琴海出发，往西横跨亚得里亚海，不久就在西西里岛东部靠岸，大军迅速登陆，随即与斯巴达的盟友叙拉古的骑兵交锋。就在这时候，雅典派来了一艘国家战舰，带来公民大会的一项命令，要亚西比德立即回雅典受审。原来，亚西比德一离开雅典，他的政敌们便联合起来，在公民大会上通过决议，追查他所犯的渎神和阴谋反人民的罪行。亚西比德接到命令后，只得交出指挥权，随舰回国。中途，他前思后想，觉得回国后不会有什么好下场，就找个机会逃跑了。
消息传到雅典，举国哗然，公民大会对亚西比德做出缺席判决，判处他死刑，并没收他的全部财产。亚西比德获悉后咬牙切齿地说：“我一定要让你们知道我亚西比德的厉害！”于是，他向斯巴达人献上两条建议，一是立即派舰队援助叙拉古，二是同时派出陆军去占领雅典附近的狄西里亚。斯巴达人马上采纳了他的建议，向西西里岛派出了大批援军，并以重兵攻占了狄西里亚。
雅典远征军统帅尼西亚是个主和派人物，原本就不主张远征西西里，而且他还是一个胆小如鼠的家伙，行动迟缓，犹疑不决。他命令士兵在叙拉古城外筑起一道城墙，企图从陆上切断叙拉古外援的通路。谁知雅典人刚筑起城墙不久，斯巴达人就在雅典人的后面筑起了一道城墙，反倒把雅典人围了进来。这一下雅典的士兵全都慌了，一些胆小怕死的士兵和划船手不战先逃，军队给养也发生了严重危机。尼西亚吓坏了，连忙派出使者回国请求增兵，并要求辞去统帅的职务。这时，斯巴达人已经占领了狄西里亚，雅典自身难保，当然不会同意尼西亚的辞职要求，但还是为他增派了70艘战舰和8000名士兵。
经过几次交战，骁勇的斯巴达重装步兵把雅典人打得落花流水，尼西亚退回城里不敢再战，不得不下令撤军。巧的是，就在雅典远征军准备撤退的当晚，忽然发生了月食，迷信的尼西亚找来随军的预言家咨询，预言家告诉他说：“现在撤兵必有灾难，只有等过了三九二十七天才能撤兵。”尼西亚言听计从，于是传令坚守27天后撤军。正是这27天的时间给了叙拉古重整海军、补充军资的大好机会。等到雅典军开始撤退时，叙拉古的海军已将海面完全封锁了，雅典军再一次被打得大败，竟损失了50艘战舰，而叙拉古方面只损失了26艘战舰。
雅典军队已丧失了从海上突围的勇气，只能指望从陆路撤退了。但是4万大军全无斗志，途中不断遭到叙拉古骑兵和步兵的袭击，第一天走了7000米，第二天行进了3000米，到了第五天，雅典军队的粮食全吃光了，只走了不到1000米。走投无路之际，尼西亚不得已向叙拉古人投降。叙拉古人接受了尼西亚的投降，但受降之后，叙拉古人马上把尼西亚斩首示众，并将7000余战俘全部卖为奴隶或押去做苦工。
远征西西里使雅典丧失了最精良的陆军和几乎全部的舰队，此后雅典和斯巴达的战争虽然又持续了将近10年，但是西西里的惨败已经注定了雅典最后失败的命运。公元前404年，斯巴达的舰队封锁了雅典。经过4个月的围困，雅典被迫投降，并且承认斯巴达为盟主。至此，长达27年的伯罗奔尼撒战争宣告结束。