秦始皇死后，宦官赵高想趁机图谋不轨，篡夺朝中大权。他先是隐瞒秦始皇的死讯，假传圣旨，命皇长子扶苏自杀，扶持年幼的皇次子胡亥当上皇帝。随后，他以阴谋手段杀害了丞相李斯，自己当了丞相，掌握了秦朝廷的实权。可是赵高的野心并没有满足，还想自己作皇帝，为了试探百官的态度，他想出了一条计策。
一天，他牵了一头梅花鹿上朝，指着鹿对秦二世胡亥说：“这是臣下刚得到的一匹好马，特来献给皇上！”秦二世虽然糊涂，但鹿和马还分得清，于是说：“丞相别开玩笑了，这分明是头鹿，怎么说是马呢？”赵高不紧不慢地说：“谁敢同皇上开玩笑！这明明是匹马！如果皇上不信，就请大臣们说说，到底是鹿还是马！”于是，在场大臣中赵高的亲信和想讨好赵高的人，都说是马；一些不愿意说假话，又害怕说真话得罪赵高的人，便默不作声；而那些刚正不阿的大臣则说是鹿。
赵高暗暗记下了这些说实话的大臣的名字，后来找了各种借口，进行诬陷迫害，把这些大臣都杀害了。
赵高除掉了反对他的大臣后，就更加肆无忌惮地准备篡位。
就在这时，刘邦率领的农民起义军攻占了武关，赵高感到准备得差不多了，就趁人心惶惶的时候，派女婿阎乐和弟弟赵成带领人马包围了皇宫，逼秦二世胡亥自杀，发动了宫廷政变。
政变后，赵高立胡亥的侄子子婴为秦王。子婴怕赵高加害于自己，就来了个先下手为强，用计谋诱杀了赵高，并夷灭其三族。
后来，人们就用“指鹿为马”来比喻故意混淆黑白、颠倒是非。