西汉之初对今新疆及其以西地区还不甚了解，可是过了不久一个名叫张骞的人便将中国人的眼界引向了西方，并导致汉通西域，开辟着名的丝绸之路，从此中国真正走上了世界的历史舞台。张骞出使西域史称“凿空”，即张骞“开通西域道”之意。
张骞一行是中国政府向西域派遣的第一个大型使团，他们虽然未完成劝说大月氏和乌孙重返故地的任务，但在客观上却起到了通西域的作用。后来乌孙与汉通婚，共击匈奴，张骞功不可没。此外，张骞两次出使西域还给当时基本上处于封闭状态的中国带来了许多新的信息。张骞根据沿途的耳闻目睹，向朝廷详细介绍了匈奴内部的情况，以及大月氏、乌孙及其旁诸国的地理、人口、物产、交通、气候、风土人情、经济、文化与军事等方面的情况。这个报告后来成为《史记·大宛列传》的主要素材之一。除此之外，张骞在大夏时得知自蜀西南取道身毒(今印度)可通大夏，就劝武帝开辟西南夷道，后为昆明夷所阻未能开通。
总之，张骞出使西域，使西汉的统治者茅塞顿开，初步了解了西域的概况，知道了在中国的西边还有广阔的天地、丰富的物产和许多重要的国家，领悟到通西域不仅仅是为了击败匈奴，更重要的是拓扬国威并能获取许多经济利益。因此，张骞的报告对汉武帝下决心开通并经营西域起了很重要的作用。另外，从中西交通史的角度来看，汉以前中西交通始于民间，规模很小，影响甚微，只是到张骞之时官方才开始介入中西交通，从此以后西汉形成了一个通西域的热潮。汉朝政府先是向西域诸国派遣使团，每年多者十余次，少者五六次，每次或百余人或十余人，“使者相望于道”。后来则派兵征伐，控制和经营西域，从而改变了西域原来的发展轨迹，促进了西域经济文化和交通的发展。所有这一切均肇始于张骞通西域，张骞凿空不仅为西域史掀开了崭新的一页，而且也是中西交通史上的一个极其重要的里程碑。
西汉的大敌是匈奴，西汉经营西域的主要障碍也是匈奴。汉武帝为联合大月氏共击匈奴才有张骞凿空之举，因张骞凿空西汉才开始了解西域，并下决心经营西域。西汉经营西域可分为前后两大阶段。
西汉末年王莽秉政，倒行逆施，西域遂叛。公元16年五威将王骏被焉者攻杀，西域都护李崇收余部退到龟兹。王莽死后李崇无消息，汉在西域的统治遂告结束。
西汉退出西域后，匈奴又乘虚而入奴役西域诸国，诸国苦不堪命自发反抗匈奴。东汉经营西域“三绝三通”。东汉经营西域，班氏父子大智大勇，胆识过人，他们的卓着功绩永垂史。
曹魏与西域的关系是东汉西域关系的延续。曹魏因力量有限，主要控制西域东部的楼兰和高昌地区。221～222年，曹魏始设戊己校尉和西域长史。从魏封车师后部王为“守魏侍中，号大都尉，受魏王印”来看，戊己校尉对高昌及其天山以北地区的控制是有效的。设在楼兰城的西域长史，据楼兰古城所出汉文文书判断是一直延续至曹魏之末。在这个时期曹魏与西域诸国保持着较好的关系。西晋灭曹魏后，仍在高昌和楼兰城分设戊己校尉和西域长史。楼兰古城出土的汉文文书，可基本复原出西晋西域长史官僚机构的组成情况、屯田情况、楼兰城内社会生活状况，以及西晋与西域一些国家的关系。在民丰县尼雅遗址出土的一批晋简，明确反映了西域长史的政令在都善推行的一些情况。
443～445年，北魏连胜柔然。柔然(又称蠕蠕、茹茹、芮芮)原是鲜卑的一个部落，此时雄峙漠北，向西还控制焉省以北地区，北魏战胜柔然为其向西域的推进创造了条件。这个时期北魏与于靖“关系较密切，并与中亚诸国和波斯交往频繁。581年隋朝建立，604年隋派韦节等出使西域。唐代经营西域开创了前所未有的新局面，是中国古代经营西域的高峰。唐朝经营西域的规模和成就是以前历代无法比拟的，开元时期唐在西域的声威达到顶点。755年安史之乱后，安西、北庭驻军内调，吐蕃乘机占据陇右、河西，并加紧侵扰西域，唐在西域的统治进入尾声。
790年唐基本退出西域，这时回鹊与吐蕃又在西域展开了激烈的角逐，最后回鹊占据了西域。五代和宋初，西域与河西割据政权及宋朝仍有交往，特别是于阗与内地的关系更为密切。但是，这个阶段宋朝已无力经营西域了。